Amerikan Tiroid Birliği'nin 2015 kılavuzu ile neler değişti?

Özet

ATA (American Thyroid Association)’nın yetişkinlerde tiroid nodülleri ve diferansiye tiroid kanseri için güncellenmiş kılavuzu 2016 yılının başında Thyroid (DOI: 10.1089/thy.2015.0020) dergisinde yayınlanmıştır. Yeni kılavuzda bir öncekine göre 8 yeni soru, 21 yeni öneri ve 21 öneride anlamlı değişiklik bulunmaktadır. Kılavuzda sırasıyla; tarama programları, saptanmış nodüllere yönelik yaklaşımlar, ameliyat yaklaşımları, malignite hastalarındaki takipler ve diğer tedavi modaliteleri ile ilgili önerilerde bulunulmuştur. Bu derlemede, ATA 2015 kılavuzununda ATA 2009 kılavuzu ile karşılaştırıldığında değişen ve yeni eklenen bölümler incelenmiştir. Kılavuzda belirtilmiş olan yenilik ve değişiklikler irdelenmiş ve kılavuzun hazırlanmasında temel alınan derecelendirme sistemleri kullanılmıştır. Kılavuzda sunulan bu öneriler klinik bir hüküm olarak yorumlanmaktan ziyade hekimler için tamamlayıcı bilgi olarak görülmelidir. Kılavuzda ekonomik olanaklara odaklanılmadığı akılda tutulmalı, içinde bulunulan şartlara göre hasta yapılacak her türlü işlem hakkında detaylı bilgilendirilerek en uygun yaklaşım uygulanmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Diferansiye tiroid kanseri, kılavuz, tiroid nodülü

Giriş

ATA (American Thyroid Association), 1996 yılında hazırlanan “Tiroid Nodülü ve Diferansiye Tiroid Kanseri (DTK) olan Hastalar için Tedavi Rehberi” dışında ilk kılavuzunu 2006 yılında yayınlamış, 2009 yılında da bu kılavuzu güncellemiştir (1). Projenin başında 4 yılda bir yenilenmesi planlanan kılavuzun son güncellemesi ise 2016 yılının başında Thyroid (DOI: 10.1089/thy.2015.0020) dergisinde yayınlanmıştır (2).

ATA 2015 kılavuzunda hedef kitle; hekimler, hastalar, araştırmacılar ve sigorta şirketleri olarak belirtilmiş olup her kılavuzun değerlendirilmesinde önemli birer nokta olan “Klinik bir hüküm olarak yorumlanmaktan ziyade hekimler için tamamlayıcı bilgi olarak görülmesi gerektiği” ve “Ulusal kılavuzların yargı için bağlayıcı olmadığı” ibareleri kılavuzun amaç kısmında vurgulanmaktadır. Ayrıca, yine kılavuzun amaç kısmında belirtilen, sağlık çıktılarına ve tanı testlerine ait kanıta dayalı tıp verilerini incelemenin birincil hedef olduğunu ve ekonomik olanaklara odaklanılmadığının akılda tutulması gereğidir.

Kabaca bakıldığında, yeni kılavuzda bir öncekine göre 8 yeni soru, 21 yeni öneri ve 21 öneride anlamlı değişiklik bulunmaktadır (Tablo 1). Daha önce 437 olan kaynak sayısı yeni kılavuzla 1078’e ulaşmıştır.

Tablo 1. ATA 2015 kılavuzunda 2009 kılavuzuna göre olan yenilikler ve değişiklikler

Bu kılavuz hazırlanırken terapötik girişimler için kritik değerlendirme ve öneriler için Americal College of Physicians’ (ACP) Derecelendirme Sistemi temel alınmakla birlikte ATA kılavuzuna özel yeni test değerlendirme sistemleri oluşturulmuş (Tablo 2 ve 3). Prognoz tahmininde kullanılan tanısal testler ve risk belirleme sistemleri de tanısal test derecelendirme sistemi kullanılarak değerlendirilmiş.

Tablo 2. Tanısal testler için ATA değerlendirme sisteminin yorumlanması

Tablo 3. Tanısal testler için kanıt gücüne dayalı öneriler

Kılavuzun orjinalindeki yerlerini rahat bulabilmek açısından öneri numaraları kılavuzdakiyle aynı şekilde belirtilmiştir.

Kılavuzdaki Değişiklikler ve Yenilikler
Kılavuzun başlangıcında düzenli bir algoritma izlenmiş olup öncelikle tarama programları hakkında; sonrasında saptanmış nodüllere yönelik önerilerde bulunulmuştur. Bunu ameliyat yaklaşımları, malignite hastalarındaki takipler ve diğer tedavi modaliteleri ile ilgili öneriler takip etmektedir.

Tarama Önerileri
Kılavuzadaki ilk yeni öneri olarak ailesel folliküler hücreli diferansiye tiroid kanserli (DTK) kişilerde kanser taramasının rolü tartışılmıştır (Öneri 1).

ÖNERİ 1
Ailesel folliküler hücreli diferansiye tiroid kanserli kişilerin taranması tiroid kanserinin erken tanınmasını sağlayabilir, ancak ultrason taramasının önerilmesi veya önerilmemesi hakkında görüş bildirilemez, çünkü morbidite ve mortaliteyi azaltacağı yönünde kanıt bulunmamaktadır (Öneri yok, yetersiz kanıt).

Charks, Capezzone ve ark. ile Richards’ın çalışmalarını dayanak gösterek ailevi DTK bulunan hastalardan rutin sağlık hizmetinin bir parçası olarak çok dikkatli bir anamnez alınması ve detaylı boyun muayeneleri önerilmektedir.

İkinci yeni öneri 18FDG-PET taramaları hakkındadır. Yeni tespit edilmiş tiroid nodülü veya tiroid hastalarının değerlendirilmesinde 18FDG-PET önerilmemektedir. Fakat hem malign hem de malign olmayan hastaların değerlendirilmesinde 18FDG-PET artan sıklıkta kullanılmaktadır. İnsidental olarak saptanan tiroitte FDG-PET tutulumunun fokal veya diffüz ayrımı önemlidir (Öneri 5).

ÖNERİ 5
A) Sonografik olarak doğrulanmış bir tiroid nodülünde fokal FDG-PET tutulumu artmış tiroid kanser riskinin göstergesidir ve >1 cm nodüllerde ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) önerilir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

B) Kronik lenfositik tiroiditin klinik ve sonografik kanıtlarıyla beraber diffüz FDG-PET tutulumu olması halinde ileri görüntüleme ve İİAB’ye gerek yoktur (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

Tiroid Nodüllerine Yaklaşım
Tiroid nodüllerinde genel yaklaşımda ise temel algoritma aynı kalmış olup, insidental olarak nodül saptanan her hastada öncelikle TSH ölçümü, TSH’ın normalin altında olması halinde sintigrafi önerilmektedir. TSH normal veya normalden yüksek ise sintigrafi önerilmez. Bununla birlikte ilk değerlendirmede tiroglobulin ölçümü de önerilmemektedir. Kalsitonin konusunda ne lehte ne de aleyhte öneri vardır. Bilinen veya şüpheli tüm tiroid nodüllerinde tiroid ve servikal lenf nodlarına yönelik ultrasonografik değerlendime yapılmalı, sonuca göre gerekli olgularda ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) planlanmalıdır. Bu noktada kılavuzdaki sonografik özelliklere dayanarak İİAB için öneriler kısmında değişiklikler göze çarpmaktadır (Öneri 8).

ÖNERİ 8
Tiroid nodüllerine İİAB şu durumlarda önerilir (Şekil 1, Tablo 4):

Şekil 1. Tiroid nodüllerinin sonografik patternine göre malignite riski

Tablo 4. Sonografik özellikler, tahmini malignite riski ve İİAB önerileri

Kılavuz için ele alınan birçok çalışmada birbiriyle uyumlu şekilde ultrasonografi (US) incelemesindeki birçok özelliğin, özellikle papiller tiroid kanseri (PTK) olmak üzere, tiroid kanseriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Mikrokalsifikasyon varlığı, nodül hipoekojenitesi, düzensiz infiltratif veya multilobüle sınırlar ve transvers kesitte uzunlamasına görünüm tiroid kanseri için riskli özellikler arasında yer almaktadır. Tiroid kanseri için özgüllüğü en yüksek olan US bulgusu (medyan > %90) mikrokalsifikasyon varlığı, düzensiz sınır ve transvers kesitte uzunlamasına görünüm olmakla birlikte her bir özellik için duyarlılık anlamlı düzeyde düşüktür. Benign nodüllerin %55 kadarı tiroid parankimiyle kıyaslandığında hipoekoik olarak bulunduğu için hipoekojenite özgüllüğü daha düşük bir parametredir. Çok değişkenli analizler, mikrolobüle sınırı olan veya mikrokalsifikasyon içeren nodüllerde malignite olasılığının bu özellikleri göstermeyen hipoekoik nodüllerden daha yüksek olduğunu göstermiştir. Nodül içeriğindeki mikrokalsifikasyonlarla kombine makrokalsifikasyonlar, yalnızca mikrokalsifikasyon gösteren nodüllerle aynı malignite riskini taşır. Ancak, tek başına intranodüler makrokalsifikasyon varlığı tiroid kanseriyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilememektedir. Öte yandan, bölünmüş periferik kalsifikasyonlarla birlikte kalsifikasyon çevresinde yumuşak doku halkası içeren nodüller büyük olasılıkla maligndir ve bölünmüş/bozulmuş kalsifikasyon alanları tümör invazyonunun göstergesi olabilir.

Ultrasonografik olarak folliküler tiroid kanserleri (FTK), PTK’dan farklı olarak intronodüler damarlanma artışı (bunun PTK’da bağımsız prediktif değer taşımadığı gösterilmiştir), daha izo/hiperekoik olma, non-kalsifiye, yuvarlak (transvers boyutu anteroposterior boyuttan daha büyük) olma ve daha düzenli sınırlara sahip olma eğilimindedir.

Ito ve ark.’nın gerçekleştirdikleri çalışmaya istinaden ‘yüksek düzeyde şüphe’ içeren ancak sonografik olarak <1 cm şüpheli bir tiroid nodülünde tiroid dışı yayılım ve lenf nodu tutulumu yoksa hemen İİAB yapmak yerine, nodül ve lenf nodlarının yakın sonografik takibi tercih edilebileceği bildirilmiş. Hasta yaşı ve tercihi de bu kararı şekillendirebilir.

Tiroid nodülü tespit edildiğinde, ön servikal lenf nodlarının (servikal ve bilateral) sonografik incelemesi yapılmalıdır. Eğer US’da süpheli bir lenf nodu saptanırsa bu lenf noduna İİAB yapılmalı ve gerekli ise wash-out tekniği ile tiroglobulin ölçümü yapılmalıdır. Ayrıca böyle bir durumda sonografik özellikleri primer tümöre işaret edebileceği düşünülen <1 cm nodüllere de US altında İİAB yapılmalıdır.

Elastografi için kılavuzda, non-invaziv yollarla kanser riskinin değerlendirilmesinde umut verici bir yöntem olarak belirtilmekle birlikte, performansın kişiye ve hastaya göre değişken olması nedenli henüz rutin kullanımda yerinin olmadığı belirtilmektedir.

İİAB Sitopatolojisi İçin Öneriler
Ultrasonografik değerlendirmeden sonra tanıda diğer önemli bir basamak olan İİAB’de sitopatolojinin raporlanmasında ‘Bethesda Tanı Sınıflaması’na göre yapılması gerektiği güçlü öneri (orta düzey kanıt) olarak sunulmaktadır (Öneri 9). Bethesda Sistemine göre 6 tanısal kategori bulunmakta ve literatür taramaları ve uzman görüşleri göz önüne alınarak her kategori için ön görülen bir kanser riski bulunmaktadır (Şekil 2, Tablo 5). Bu kategoriler:

Şekil 2. Tiroid nodülü olan hastalar için US patterni ve İİAB sitolojisine göre yaklaşım algoritması

Tablo 5. Tiroid sitopatolojisi raporunda Bethesda sınıflaması: Tanısal kategoriler ve malignite riski

ÖNERİ 13
Eğer moleküler testlerin yapılması düşünülüyorsa, hastalar bu testlerin potansiyel yararları ve kısıtlamaları konusunda bilgilendirilmelidir ve bu testlerin uzun dönem klinik anlamlarındaki ve tedavideki yerleriyle ilgili belirsizlikten bahsedilmelidir (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt).

Hali hazırda tüm belirsiz sitolojili vakalarda kanser tanısı koyduracak veya maligniteyi dışlayacak tek bir optimal moleküler test bulunmamaktadır ve klinik yararı değerlendirecek uzun sureli sonuç verilerine ihtiyaç vardır.

ÖNERİ 14
Eğer klinik amaçla kullanılması planlanıyorsa moleküler testler CLIA/CAP sertifikalı bir moleküler laboratuvarda yapılmalıdır (güçlü öneri, düşük düzeyde kanıt).

Bethesda Sistemine göre AUS/FLUS kategorisi, benign değişikliklerden beklenenden daha fazla yapısal ve/veya nükleer atipi içeren hücreler içeren ancak yüksek riskli tanısal kategorilere de sokulmak için yeterli olmayan İİAB örneklerini tanımlar. Bu kategorinin sınırlı oranda kullanılmasının önerilmesine ve beklenen oranın %7 olmasına rağmen, tüm tiroid İİAB örneklerinde bu tanının %1-27 arasında rapor edildiği bildirilmektedir. Bu kategori için kılavuzda öneri şu şekildedir:

ÖNERİ 15
(A) AUS/FLUS sitolojili nodüllerde, endişe uyandıran klinik ve sonografik özellikler değerlendirildikten sonra doğrudan cerrahi veya takip kararı vermek yerine ileri incelemeler (örneğin İİAB’nin tekrarlanması veya moleküler testler) tercih edilebilir. Klinik karar verme sürecinde hastanın bilgilendirildikten sonraki tercihi ve fizibilite göz önünde bulundurulmalıdır (Zayıf öneri, orta düzeyde kanıt).

(B) Eğer İİAB tekrarı veya moleküler testler yapılmazsa veya sonuç vermezse, AUS/FLUS sitolojili bir tiroid nodülünde klinik risk faktörleri, sonografik patern ve hasta tercihleri de göz önünde tutularak takip veya tanısal cerrahi eksizyon tercih edilebilir (Güçlü öneri, zayıf düzeyde kanıt).

Çoğu vakada İİAB’nin tekrarlanması çok daha kesin bir sitolojik sonuç vermektedir, ancak nodüllerin %10-30’u tekrar AUS/FLUS tanısı almaktadır. Kılavuzda, ayrıca kor-iğne biyopsinin İİAB tekrarından daha yararlı olduğunu iddia edenler olmakla beraber bunun morbiditesinin daha yüksek olduğu vurgulanmakta. Dolayısıyla bu uygulamanın rutine girmesi daha detaylı araştırmalar gerektirmektedir.

Sitoloji raporuna göre Folliküler Neoplazi/Folliküler Neoplazi Şüpheli Sitoloji, (i) Hücrelerin yoğunlaşması/bir araya gelmesi ve/veya mikrofolikül formasyonu ile karakterize değişmiş bir yapısal patern gösteren ve papiller karsinomun nükleer özelliklerini taşımayan folliküler hücrelerden oluşması ya da (ii) neredeyse yalnızca onkositik (Hurthle) hücrelerden oluşması şeklinde tanımlanır. Kılavuzda bu kategori için yorum öneri 16’da sunulmaktadır.

ÖNERİ 16
(A) FN/SFN olan nodüllerin yönetiminde, tanısal cerrahi eksizyon yapılması uzun zamandır standart yaklaşımdır. Ancak, klinik ve sonografik özellikler göz önünde bulundurulduktan sonra, doğrudan cerrahi ile devam etmek yerine, moleküler testler malignite riski değerlendirmesinde ek veri olarak kullanılabilir. Klinik karar sürecinde hastanın aydınlatılmış tercihi ve fizibilite de göz önünde bulundurulmalıdır (Zayıf öneri, orta düzey kanıt).

(B) Eğer moleküler testler yapılmaz ya da sonuç vermezse, FN/SFN tiroid nodülünün çıkarılması ve kesin tanısı için cerrahi eksizyon düşünülebilir (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt).

Kılavuzda Bethesta Sınıflamasına göre diğer kafa karışıklığı yaratan bir durum olan Malignite Şüpheli Sitoloji (SUSP) tam bir sonuca varmak için yeterli olmayan ancak malignite açısından (özellikle PTK) kuvvetli şüphe uyandıran aspiratlar için tanımlanmıştır ve ilgili olarak öneri şu şekildedir:

ÖNERİ 17

(A) Eğer sitoloji sonucu primer karsinom açısından şüpheli olarak rapor edilirse (SUSP) klinik risk faktörleri, sonografik özellikler, hasta seçimi ve mutasyonal testlerin sonuçları göz önünde tutularak cerrahi yaklaşım malign sitolojideki gibi olmalıdır (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt).

(B) Eğer cerrahi yaklaşımı değiştirmesi bekleniyorsa, SUSP sitolojili nodüllerde klinik ve sonografik özellikler değerlendirildikten sonra BRAF için mutasyon testleri veya mutasyonel marker paneli taramaları (BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ, vb.) yapılması düşünülebilir (Zayıf öneri, orta düzey kanıt).

Son olarak, İİAB sitolojisi tanımlanamayan vakalarda (AUS/FLUS, FN/SFN, SUSP) malign ve benign hastalık tetkikinde ilave bir tanısal fayda tariflenemediği için FDG-PET incelemesi rutin olarak önerilmemektedir (Zayıf öneri, orta düzey kanıt).

Sitolojisi Belirsiz Tiroid Nodüllerinde Operasyon Önerileri
Kılavuzda, AUS/FLUS veya FN/SFN saptanan soliter nodülü olan ve cerrahi girişim planlanan olgular için başlangıçta lobektomi önerilmektedir. Ancak bu yaklaşım, klinik veya sonografik özelliklere, hasta tercihine ve/veya moleküler testlere göre modifiye edilebilir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt) (Öneri 19).

Aşağıdaki hastalarda ise artmış malignite riski nedenli total tiroidektomi tercih edilebilir:

sitolojik olarak malignite şüphesi nodüller,
karsinom açısından özgün olduğu bilinen mutasyonu pozitifliği,
sonografik açıdan şüpheli nodüller,
>4 cm nodüller,
ailevi tiroid kanseri hikayesi,
adyasyon maruziyeti.

Ayrıca eğer lobektomi sonrası nodül malign olarak tanımlandığında tamamlayıcı tiroidektomi önerilecekse başlangıçta total tiroidektomi planlanabilir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt) (Öneri 20A). Sitolojik olarak AUS/FLUS veya FN veya SUSP olarak sınıflandırılan ve BRAFV600E, RET/PTC, PAX8/PPARγ mutasyonlarının pozitif olduğu bilinen nodüllerde malignite riskinin %95’in üstünde olduğunu hatırlanmalı ve bu nodüllere sitolojik tiroid kanseri ile benzer değerlendirme yapılmalıdır.

Belirsiz nodülü olup bilateral nodüler hastalığı olan hastalarda ise eğer önemli bir tıbbi komorbidite varsa, ilerleyen zamanda kontrlateral lobtan yeniden bir operasyon geçirmesi yerine, total veya totale yakın tiroidektomi önerilebilir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 20B).

İİAB Sitoloji Sonucu Benign Olan Nodüllerde Takip Önerileri
Benign sitolojik tanılı tiroid nodüllerinin takibi US paternlerine göre yapılan risk sınıflamasına göre değerlendirilmelidir. Buna göre Öneri 23 şöyle şekillenmektedir:

A) Yüksek şüpheli US paterni: 12 ay içerisinde US tekrarı ve US altında İİAB (Güçlü öneri, orta düzey kanıt). 


B) Düşük-orta düzeyde şüpheli US paterni: 12-24 ayda US tekrarı. Eğer büyümenin sonografik kanıtları mevcutsa (İki boyutta %20 artış -en az 2 mmlik artış ile- veya hacimde %50’den fazla değişiklik) veya yeni şüpheli nodül görünümü olursa İİAB tekrar edilmeli veya art arda US ile takip edilerek eğer büyüme devam ederse İİAB yapılmalıdır (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

Önceki kılavuzlarda, seri US takiplerine büyümeye devam eden nodüllerde İİAB tekrarı önerilmiştir. Ancak, nodül büyümesinin tanımı görecelidir. Gözlemciler arası yorum farklarından dolayı, Brauer, nodül büyüklüğündeki tekrarlanabilir ve anlamlı en düşük değişikliğin hacimde en az %50 artış olduğunu bildirmiştir. Bu değişiklik nodülün üç boyutunun ikisinde %20’lik artışa denk gelmektedir.

C) Çok düşük şüpheli US paterni (spongioform nodüller dahil): US takibinin yararı ve İİAB tekrarı için nodül büyümesinin bir göstergesi olarak kullanılmasının yararı bilinmemektedir. Eğer US tekrar edilirse en azından 24 aydan fazla ara olmalıdır (Öneri yok, yetersiz kanıt).

İki defa US eşliğinde İİAB sitoloji sonucunun benign gelmesi halinde bu nodül için devam eden malignite riski için US izlemi endikasyonu yoktur (Öneri 23D) (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

İİAB Kriterlerini Doldurmayan Nodüllerin Takibi İçin Öneriler
US’da Öneri 8’de belirtilen kriterleri doldurmadığı için İİAB planlanmayan hastaların takibi yine sonografik özelliklere göre belirlenmelidir (Öneri 24):

A) Yüksek şüpheli US paterni: 6-12 ay içinde US tekrarı (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

B) Düşük-orta şüpheli US paterni: 12-24 ay içinde US tekrarı (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

C) >1 cm olan çok düşük düzeyde şüpheli US paterni olan nodül ve pür kistler: malignite riski için US takibinin yararı ve zaman aralığı bilinmemektedir. Eğer US tekrarlanacaksa en az 24 ay sonra yapılmalıdır (Öneri yok, yetersiz kanıt).

D) <1 cm olan çok düşük düzeyde şüpheli US paterni olan nodül ve pür kistler: Rutin US takibi gerekmez (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

E) Yüksek şüpheli olmayan <5 mm nodüllerde rutin sonografik incelemeye gerek yoktur ve US tekrar edilecekse 24 ay ve sonrasında yapılmalıdır (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

US Dışındaki Boyun Görüntüleme Yöntemleri İçin Öneriler
Tiroid malignitesi saptanmış ve klinik açıdan ilerlemiş hastalık şüphesi bulunan hastalarda (ör: invaziv primer tümör, klinik olarak belirgin çoklu kitlesel lenf nodu tutulumu) US’ye ek olarak iv kontrastlı görüntüleme yöntemlerinin (Bilgisayarlı Tomografi, Manyetik Rezonans) preoperatif kullanımı güçlü öneri (düşük düzey kanıt) olarak sunulmaktadır. Ancak preoperatif rutin FDG-PET taraması önerilmez (güçlü öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 33A ve B). Ayrıca ilk operasyonun başında, sindirim sistemi traktus invazyonundan şüphelenilen vakalarda intraluminal yayılım araştırılması amacıyla trakea ve/veya özofagus endoskopisi (US ile veya değil) yararlı olabilir.

Kontrastlı grafilerde kafa karıştırıcı bir nokta olan iyodür, genellikle 4-8 haftada temizlenir, dolayısıyla kontrast maddeden kaynaklanan iyot yükünün takip eden görüntülemelerde veya cerrahi sonrası radyoaktif iyot tedavisinde bir sorun/gecikme oluşturacağı görüşü yersizdir. Ayrıca bu anatomik görüntülemenin getirdiği fayda, çoğunlukla birkaç haftalık gecikmenin vereceği zarara üstün gelmektedir. Eğer şüphe varsa, Padovani ve ark.’nın önerdiği gibi üriner iyodür/kreatinin oranı ölçülebilir.

Folliküler Hücre Kökenli Malignitelerde Operasyon Önerileri
Önceki kılavuzlarda - bölgesel veya uzak metastaz kanıtı olsun ya da olmasın >1 cm neredeyse tüm differansiye tiroid kanserlerinde total tiroidektomi primer cerrahi yaklaşım olarak kabul edilmekteydi (1). Bu görüş bilateral cerrahi yaklaşımın sağ kalımı artıracağı, nüksü azaltacağı, RAI tedavisinin ablasyon amacıyla rutin kullanımına izin vereceği ve takiplerde rekürren/rezidü hastalığın tespitini kolaylaştıracağı ile ilgili retrospektif verilere dayanmaktaydı. Ancak, son zamandaki veriler, düzgün seçilen hasta gruplarında, unilateral veya bilateral cerrahi sonrası klinik sonuçların birbirine oldukça yakın bulunduğunu göstermiştir. Bu sebeple yeni kılavuzda Öneri 35’te tümör yayılımına göre şu önerilerde bulunulmaktadır:

A) >4 cm tiroid kanseri olan, veya büyük ekstratiroidal yayılımı olan (klinik T4), veya nodlara klinik olarak belirgin metastazı mevcut olan (klinik N1), veya uzak metastazı olan (klinik M1) hastalarda başlangıçtaki cerrahi girişim, bir kontrendikasyon yoksa, total veya totale yakın tiroidektomi ile birlikte primer tümörün gross çıkarılmasını kapsamalıdır. (Güçlü öneri, orta düzey kanıt)

B) Tiroid kanseri boyutu >1 cm, <4 cm olan; ekstratiroidal yayılımı olmayan hastalarda, lenf nodu metastazının klinik kanıtı olmadığında (cN0), ilk cerrahi yaklaşım bilateral (total veya totale yakın tiroidektomi) olabileceği gibi unilateral bir prosedür (lobektomi) de uygulanabilir. Lobektomi tek başına düşük riskli papiller ve folliküler kanserlerin başlangıç tedavisi için yeterli olabilir ancak tedavi ekibi RAI tedavisi uygulayabilmek, hastalığın karakterine göre takibi kolaylaştırmak için veya hastanın tercihlerinin dikkate alarak total tiroidektomi yapmayı tercih edebilir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

C) <1 cm tiroid kanseri olan, ekstratiroidal yayılımı olmayan ve klinik N0 hastalarda cerrahi yapılacaksa başlangıçtaki cerrahi yaklaşım, eğer ki kontralateral lobun çıkarılması için açık bir endikasyon yoksa lobektomi olmalıdır. Küçük, unifokal, intratiroidal karsinomlarda daha önce baş boyun radyasyon öyküsü, familial tiroid karsinomu, veya klinik olarak tespit edilebilir servikal nod metastazı yoksa tek başına lobektomi yeterli bir tedavidir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

Rekürren Sinir ve Paratiroid Bezleri ile İlgili Perioperatif Yaklaşım Önerileri
Kılavuzda; operasyon öncesinde, cerrahın operasyonun riskleri ile ilgili özellikle sinir ve paratiroid hasarlarını da kapsayacak şekilde hasta ile iletişim kurması, aydınlatılmış onam alması, preoperatif değerlendirmede edindiği bilgileri diğer hekimler ve anestezi personeli ile paylaşması gerektiği yeni bir öneri olarak vurgulanmaktadır (Güçlü öneri, orta düzey kanıt) (Öneri 39). Operasyon öncesi onam sürecinde geçici veya kalıcı potansiyel sinir hasarı ve klinik karşılığı (ses değişikliği, yutmada zorluk, aspirasyon ve trakeostomi riski), hipoparatiroidi, kanama, yara izi, hastalık rekürrensi, post-operatif ilave tedavi gerekliliği, tiroid hormon ihtiyacı, tiroid fonksiyon test takibi mutlaka konuşulmalı, ve bu konuşma operasyonu yapacak cerrahın bireysel komplikasyon oranlarını da içermelidir.

Tiroid cerrahisi yapılacak olan tüm hastalarda, operasyon öncesi fizik muayenenin bir parçası olarak ses değerlendirmesi mutlaka yapılması ve hastanın sesindeki değişmelerle ilgili şikayetleriyle birlikte hekimin kendi değerlendirmesinin de not edilmesi güçlü öneri (orta düzey kanıt) olarak belirtilmektedir (Öneri 40). Preoperatif ses değerlendirilmesinde hastanın ses anormalliği/değişiklikleri ile ilgili sorulara verdiği subjektif cevaplara ek olarak hekimin objektif değerlendirmesi için Tablo 6’daki kriterler göz önünde bulundurulabilir. Ayrıca Öneri 41’de şu özellikleri taşıyan tüm hastalarda operasyon öncesi laringeal muayene yapılması tavsiye edilir:

Tablo 6. Laringeal sinir disfonksiyonu ile ilgili olabilecek preoperatif faktörler

B) Servikal veya üst torakal bölgeye cerrahi uygulanmış hastalar (rekürren laringeal sinir ve vagus sinirleri açısından risk oluşturduğundan) (güçlü öneri, orta düzey kanıt).

C) Posterior ekstratiroidal yayılımı olan veya yaygın santral lenf nodu metastazı olan tiroid kanseri hastaları (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt).

Rekürren Sinir ve Paratiroid Bezleri ile İlgili İntraoperatif Yaklaşım Önerileri
İntraoperatif olarak tüm vakalarda rekürren sinirin açığa çıkartılması, ayrıca üst pol disseksiyonu sırasında süperior laringeal sinirin eksternal dalının korunması için gerekli önlemlerin alınması güçlü öneri (orta düzey kanıt) olarak tavsiye edilir. Bunula birlikte intraoperatif sinir stimülasyonu (monitörize edilerek veya edilmeden) zayıf öneri (düşük düzey kanıt) şeklinde kılavuzdaki yerini almıştır (Öneri 42 A ve B).

Tiroid cerrahisi sırasında paratiroid bezleri ve damarları korunması gerektiği tabii olarak güçlü öneri (yüksek düzey kanıt) olarak yerini almıştır (Öneri 43). Eğer paratiroid bez(ler)i lokalize edilemezse, cerrah tiroid kapsülü üstünde diseke ederek a. thyroidea inferior’u tiroide çok yakın bir yerden bağlamalıdır. Eğer paratiroid bezleri yanlışlıkla veya kaçınılamaz şekilde çıkarılırsa (ör: intratiroidal yerleşimli ise veya santral lenf nodu disesiyonu esnasında çıkarılması gerekliyse) veya devaskülarize edilirse, paratroid bezlerinde kanserli doku olmadığı kontrol edilerek strap veya sternoklaidomastoid kas içine transplante edilmelidir.

Postoperatif Ses Bakımı ile İlgili Öneriler
Hastanın sesi cerrahi sonrası değerlendirilmeli ve hastanın subjektif yorumu ile hekimin objektif değerlendirmesi not edilmelidir. Operasyon sırasındaki önemli bulgular ile postoperatif takibi detayları cerrah tarafından hastaya ve postoperatif dönemde hastanın bakımı için önemi olan diğer hekimlere anlatılmalıdır (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 45).

Tiroidektomi Örneklerinin Histopatolojik Değerlendirmesinin Temel Prensipleri

Kılavuzda rezeksiyon materyallerinin patolojik incelemesi ile ilgili yeni olarak öneri 46 sunulmuştur.

ÖNERİ 46
A) AJCC/UICC tiroid kanser evrelemesindeki temel tümör özelliklerine ek olarak (rezeksiyon sınırlarının durumunu da içeren), patoloji raporlarında vasküler invazyonun varlığı, invaze olmuş damar sayısı, incelenen ve tümör içeren lenf nodlarının sayısı, lenf nodundaki en büyük metastatik odağın boyutu, metastatik tümörün ekstranodal yayılımının varlığı veya yokluğu gibi risk değerlendirmesinde yararlı olacak ekstra bilgiler dahil edilmelidir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

B) Histopatolojik değerlendirmede tiroid karsinom varyantlarının olumsuz (örn: PTK’nin tall cell, kolumnar hücreli, hobnail cell varyantları, yaygın invaziv FTK, az diferansiye karsinom) ve olumlu (önr: invazyon içermeyen enkapsüle folliküler variant, minimal invaziv FTK) özellikleri tanımlanmalı ve rapor edilmelidir (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt).

C) Ailevi sendromlarla ilişkili histopatolojik varyantlar (papiller karsinomun kribriform-morular varyantı, familial adenomatöz polipozis ile, PTEN-hamartamatöz tümör sendromu folliküler karsinom ile ilişkilendirilir) histopatolojik inceleme sırasında değerlendirilerek rapor edilmelidir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

Tiroidektomi ve lobektomi örneklerinde her bir nodül için ayrı bir tanı belirtilmekle birlikte, patoloji raporu AJCC/UICC TNM evrelenmesi için gerekli karakteristik özellikleri (tümör büyüklüğü, ekstratiroidal yayılım ve lenf nodu metaztazının varlığı) içermelidir. Ekstratiroidal yayılım tümörün tiroid kapsülünden geçerek çevre dokulara yayılımını tanımlar. Alt kategorileri şunlardır: minimal: tiroid çevresindeki yumuşak doku ve sternotiroid kas invazyonu (T3 tümörler), yaygın: subkutan yumuşak doku, larinks, trakea, özofagus, rekürren laryngeal sinir invazyonu (T4a tümörler).

Patoloji raporuna lenf nodundaki en geniş metastatik odağın boyutu, ekstranodal tümör yayılımının varlığı veya yokluğu ve incelenmiş ve tümör içeren lenf nodu sayısı dahil edilmelidir.

Ek olarak, vasküler invazyonun varlığı olumsuz bir prognostik faktördür, değerlendirilmeli ve raporlanmalıdır. Özellikle folliküler karsinomda çoklu kan damarı tutulumu (4 veya üzeri) kötü prognozla ilişkilidir. Dolayısıyla, invaze olmuş kan damarı sayısı patoloji raporunda belirtilmelidir.

Papiller karsinomun ondan fazla mikroskopik varyantı bildirilmiştir. Bazıları daha agresif, bazıları ise daha yavaş seyirle karakterizedir ve risk sınıflamasına katkıda bulunur. Daha olumsuz sonuçlarla karakterize varyantlar tall cell, kolumnar hücreli ve hobnail cell varyantlarıdır. Papiller karsinomun enkapsüle folliküler varyantı ise, özellikle kapsüler ve vasküler invazyon yoksa, düşük nüks riski ile ilişkilidir. Benzer şekilde, vasküler invazyon olmadan yalnızca kapsüler invazyon ile ortaya çıkan folliküler tiroid kanserlerinde klinik sonuçlar çok iyidir.

Persistan/Rekürren Hastalık Riskini Belirlemek İçin Öneriler
ATA 2009 kılavuzunda sunulan risk sınıflama sistemi, hastalığın nüks/persistans riskini tahmin etmekteki yararı nedeniyle tiroidektomi ile tedavi edilmiş DTK hastalarına güçlü öneri (orta düzey kanıt) olarak tavsiye edilmektedir. 2015 kılavuzunda bu sistem modifiye edilmiş ve ilave prognostik veriler (lenf nodu tutulumunun yaygınlığı, mutasyon durumu, ve/veya FTK’de vasküler invazyon derecesi) eklenmiştir (Şekil 3) (Tablo 7). Ancak bu faktörlerin 2009 ATA İnisyal Risk Sınıflama Sistemine eklenmesinin faydaları tam olarak ortaya konmuş değildir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt). Ayrıca BRAF, veya TERT gibi diğer optansiyel mutasyonlar, mutasyonunun bilinmesinin kliniko-patolojik evreleme sistemine çok küçük bir prognostik katkı sağladığından, DTK’nin ilk post operatif risk sınıflamasında rutin olarak önerilmemektedir (Zayıf öneri, orta düzey kanıt) (Öneri 48A-C). Kılavuzdaki modifikasyonlar bağımsız risk faktörlerinin etkisini belirten mevcut literatür verilerine dayanarak belirlenmiş olsa da risk değerlendirmesindeki etkilerinin önemini tespit etmek için ilave çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmektedir.

Şekil 3. Yapısal nüks için risk faktörleri (ilk tedaviden sonra makroskobik hastalık saptanmayan hastalarda)

Tablo 7. Önerilen modifikasyonlarla beraber ATA 2009 risk sınıflama sistemi

Tedavi Cevabı ve Klinik Anlamını Sınıflamada Önerilen Terminoloji
Aşağıda belirtilen 4 adet tedaviye yanıt kategorisinin tanımı ve doğrulaması Tuttle ve ark. tarafından yapılmış ve Vaisman ve ark. tarafından modifiye edilmiştir. Önceleri, en iyi klinik karşılığın ilk 2 yıllık takip döneminde olduğu düşünülse de, günümüzde takibin herhangi bir döneminde kullanılmaktadır.

Mükemmel yanıt: Klinik, biyokimyasal ya da yapısal hastalık kanıtı mevcut değil

Biyokimyasal tam olmayan yanıt: Lokalize edilebilir hastalık mevcut değilken anormal Tg ya da artan anti-Tg antikor düzeyleri

Yapısal tam olmayan yanıt: Persistan ya da yeni tanımlanmış bölgesel ya da uzak metastaz

Belirsiz yanıt: Benign ya da malign olarak sınıflanamayan özgün olmayan biyokimyasal ya da yapısal bulgular. Bu, kesin yapısal hastalık kanıtı olmayan stabil ya da azalan anti-Tg antikor düzeylerine sahip hastaları da kapsamaktadır.

DTK hastalarında tedavi yanıtını araştıran çalışmaların çoğu, primer tedavileri total tiroidektomi ve RAI ablasyon tedavisini kapsayan hastalar arasında yapılmıştır. Tuttle ve ark. tarafından yapılmış ve başka çalışmaların da desteklediği, total tiroidektomi ve RAI ablasyonu yapılmış hastalarda tedaviye yanıt sonrası re-klasifikasyon sisteminin klinik anlamını kapsayan araştırmaların bir özeti Tablo 8’te verilmiştir.

Tablo 8. Total tiroidektomi ve RAI ablasyon tedavisi almış DTK hastalarında yeniden değerlendirme ve klinik yaklaşıma etkileri

Şekil 4. ATA kılavuzuna göre total tiroidektomiye giden düşük riskli hastaların değerlendirilmesi

Şekil 5. ATA kılavuzuna göre total lobektomiye giden düşük riskli hastaların değerlendirilmesi

Şekil 6. ATA kılavuzuna göre total tiroidektomiye giden orta riskli hastaların değerlendirilmesi

Şekil 7. ATA kılavuzuna göre total tiroidektomiye giden yüksek riskli hastaların değerlendirilmesi

Ancak, başlangıçtaki risk belirteçleri şu konulardaki önerilerde yol gösterici olabilir: tiroid cerrahisinin sınırı, servikal lenf nodu disseksiyon ihtiyacı ve sınırı, radyoaktif iyot ihtiyacı, TSH supresyon ihtiyaç ve düzeyi, eksternal ışınlama ihtiyacı, sistemik tedavi ihtiyacı ve tipleri, başlangıç evreleme ihtiyacı ve tipleri, ilk yıllarda tedaviyi değerlendirmek için yapılacak takiplerin yoğunluğu ve türü. Bu yaklaşım aynı zamanda girişimin ne kadar agresif olması gereketiği ve her hastanın tümörüyle ilgili özgün riskleri ve takiplerini yönlendirir.

Özet olarak, risk analizlerine dayanan yönetim yaklaşımı başlangıçtaki risk belirteçlerinin takip ve tedavi kararlarını yönetecek şekilde kullanılmasını sağlar. Başlangıçtaki kararlar daha sonra, hastanın tedaviye yanıtı da göz önünde bulundurularak modifiye edilir. Bu sistem, her bir hasta için zamanla değişen risk tahminlerini kullanarak tedavi ve takip süreçlerinin yoğunluğunu ve kapsamını belirler.

Ablasyon Tedavisi veya Adjuvan Tedavide I131 Aktivite Düzeyi İçin Öneriler
Başarılı bir ablasyon; TgAb’larının yokluğunda saptanamayan stimüle serum Tg, TgAB’larının varlığında ise takip eden tanısal RAI taramalarında görünebilir RAI tutulumunun olmaması şeklinde tanımlanabilir.

2009’da ATA kılavuzu, eğer rezidüel hastalık şüphesi/kanıtı varsa veya DTK’nin agresif bir histolojik varyantı mevcutsa adjuvant RAI tedavisi için 100 ve 200mCi arasında standart bir aktivite dozu önermiştir. O zamandan beri, en az 4 adet retrospektif çalışmada, uzak metastazı olmayan ATA orta ve yüksek risk hasta gruplarında çeşitli adjuvan RAI aktivitelerini inceleyen çalışmalar yapılmıştır. Buna göre yeni kılavuzda şu öneriler mevcuttur:

ÖNERİ 55
A) Eğer radyoaktif iyot ablasyon tedavisi ATA düşük risk grubu hastalara ya da orta risk grubunda olup düşük risk grubuna ait özellikler taşıyan hastalarda (bilinen rezidüel hastalık olmayan ya da başkaca olumsuz etki görülmeden düşük hacimli santral boyun lenf nodu metastazı) total tiroidektomi sonrası uygulanırsa, 30mCi gibi düşük bir aktivite dozu genellikle yüksek dozlara tercih edilir (Güçlü öneri, yüksek düzey kanıt).

B) Daha yüksek aktivite düzeyleri, total tiroidektomiden daha az bir cerrahi uygulanmış (totale yakın tiroidektomi gibi) veya rezidü şüphesi olan hastalarda düşünülebilir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

ÖNERİ 56
ATA orta ve yüksek risk hastalarında, şüpheli veya dökümente edilmiş rezidüel hastalığın adjuvant tedavisinde RAI kullanıdığında, 150mCi’ye kadar aktivite düzeyi genellikle önerilmektedir (bilinen uzak metastaz yokluğunda). Daha yüksek aktivite düzeyinin bu çerçevede rutin kullanımının T3 ve N1 hastalık için yapısal hastalık nüksünü azaltmadığı düşünülmektedir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

İlk Tedaviden Sonra Hastaların Takibi İçin Öneriler
Kılavuzun bu bölümünde, Tg takibi ile ilgili önerilerde değişiklik (Öneri 62 ve 63) ve ve BT/MR görüntülemeleri ile ilgili yeni olarak Öneri 69 yer almaktadır.

ÖNERİ 62

A) Serum Tg, CRM457’ye karşı kalibre edilmiş ayarda ölçülmelidir. Her serum Tg ölçümünde Tg antikorları kantitatif olarak değerlendirilmelidir. İdeal olarak, her hasta için serum Tg ve TgAb’ları sürekli olarak aynı laboratuvarda ve aynı ayarda ölçülmelidir (Güçlü öneri, yüksek düzey kanıt).

B) Başlangıç takiplerinde, tiroksini takiben serum Tg her 6-12 ayda bir ölçülmelidir. ATA yüksek risk grubundaki hastalarda daha sık ölçümler uygun olabilir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

C) ATA düşük ve orta risk grubunda olup tedaviye çok iyi yanıt vermiş hastalarda, takip eden Tg ölçümlerinin faydası tam olarak ortaya konmamıştır. Serum Tg ölçümleri arasındaki zaman aralığı en azından 12-24 aya uzatılabilir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

D) Serum TSH, tiroid hormon tedavisi alan tüm hastalarda en azından her 12 ayda bir ölçülmelidir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

E) ATA yüksek risk grubundaki hastalar (tedaviye yanıtlarından bağımsız olarak) ve tedaviye biyokimyasal tam olmayan, yapısal tam olmayan, ya da belirsiz yanıt veren tüm hastalarda uzun yıllar en az 6-12 ayda bir Tg ölçümü yapılmalıdır (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

ÖNERİ 63
A) Ablasyon tedavisi veya adjuvan terapi yapılan ve servikal US negatif olan ATA düşük ve orta risk grubu hastalarda, tiroksin tedavisi altındayken serum Tg 6-18 ayda bir (<0,2 ng/mL) ya da TSH stimülasyonu sonrası hastalığın yokluğunu kanıtlamak için ölçülmelidir (tedaviye mükemmel yanıt) (Güçlü öneri, orta düzey yanıt).

B) Tedaviye mükemmel yanıt veren düşük ve orta ATA risk grubu hastalarında tekrar TSH stimüle Tg ölçümü önerilmez (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

C) Seri TSH stimüle Tg ölçümleri; tedaviye belirsiz, biyokimyasal tam olmayan ya da yapısal tam olmayan yanıt veren hastalarda, ek tedavileri ya da tiroid hormon tedavisi altındayken Tg değerlerinde spontan düşüşü takiben tedaviye yanıtı yeniden değerlendirmek için düşünülebilir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

ÖNERİ 69
A) Boyun ve toraksın iv kontrastlı kesitsel görüntülemeleri (BT, MR) şu durumlarda düşünülmelidir:

1) masif, yaygın rekürren nodal tutulumu olan ve US ile hastalığın tam olarak gösterilemediği durumlar,
2) detaylı değerlendirme gerektiren muhtemel hava yolu veya özofageal trakt invazyonu olan invaziv rekürren hastalık şüphesi
3) US’nin boyun nod tutulumunu değerlendirmekte yetersiz kaldığı düşünüldüğünde (yüksek Tg, negatif boyun US gibi) (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

B) Toraksın iv kontrastsız BT görüntülemesi (pulmoner parankim görüntülemesi) ya da iv kontrastlı (mediasteni de içeren görüntülemesi) negatif radyoiyot görüntülemesi mevcut olan ya da olmayan serum Tg değeri yükselmiş (genellikle >10 ng/mL) veya yükselen TgAb’ları olan tüm yüksek risk DTK hastalarında yapılmalıdır (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

C) Beyin MRI, kemik incelemeleri ve/veya batın BT/MRI), bu organlara ait semptomları olan, yükselmiş serum Tg değerleri (genelde > 10 ng/mL) olan, boyun ve toraks görüntülemeleri negatif olan, TSH stimüle RAI tedavisi (çekilme veya rhTSH) için hazırlanan ve tümör büyümesine bağlı komplikasyon riski olan yüksek riskli DTK hastalarında düşünülmelidir (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt).

Tanısal amaçla BT mi yoksa MR’ın mı, ya da ilk basamak olarak FDG-PET’in mi kullanılması gerektiği hala tartışmalıdır: geçmişte kontrastlı BT’nin lenf nodu metastazı taramalarında daha sensitif olduğu düşünülmekteydi, ancak yeni PET/BT cihazları oldukça güvenilirdir ve kontrast verilmeden bile çoğu lezyon FDG-PET taramasında görülebilir. Kontrastsız FDG-PET/BT’de lenf nodu metastazı ya da lokal nüks ve damar ya da aerodijestif trakt ayrımı net yapılamaz. Gereğinde özellikle preoperatif çalışma amaçlı diğer görüntüleme teknikleri (kontrastlı BT ve MR) yapılmalıdır. Sonuç olarak, yaygın hastalığı olan hastaların çoğunda FDG-PET/BT ve kontrastlı BT yapılmalıdır ve bazı hastalarda MR yapılması da düşünülebilir.

DTK’nin Uzun Dönem Takibinde Tiroid Hormon Tedavisi Esnasında TSH Supresyonu ile İlgili Öneriler

ATA risk sınıflamasına göre ilk tedaviden sonraki takipte öneriler şu şekildedir:

ÖNERİ 70
A) Yapısal ya da biyokimyasal tam olmayan yanıtı olan hastalarda, özgün kontrendikasyonlar yoksa serum TSH 0,1 mU/L altında tutulmalıdır (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).
B) ATA risk sınıflamasına göre tedaviye biyokimyasal tam olmayan yanıt alınan hastalarda, Tg seviyeleri ve eğilimine göre serum TSH 0,1-0,5 mU/L arasında tutulabilir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).
C) Yüksek riskli olup tedaviye çok iyi ya da belirsiz yanıt veren hastalarda tiroid hormon tedavisi 5 yıla kadar serum TSH değerini 0,1–0,5 mU/L üstünde tutacak şekilde ayarlanmalıdır. 5 yıl sonrasında TSH süpresyon düzeyi kontrollü takiplere devam edilerek azaltılabilir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).
D) Tedaviye çok iyi ya da belirsiz yanıt veren hastalarda, özellikle düşük nüks riski söz konusu ise, serum TSH düşük referans aralığında tutulabilir (0,5–2 mU/L) (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).
E) Ablasyon tedavisi veya adjuvan terapi yapılmamış, boyun US’si normal olan düşük ya da tespit edilemeyen serum Tg düzeyi olan, Tg ya da Tg antikorları artmayan tedaviye çok iyi ya da belirsiz yanıt veren hastalarda, TSH düzeyinin düşük referans aralığına kadar yükselmesine izin verilebilir (0,5–2 mU/L) (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt).

Yakın zamanlı bir gözlemsel çalışmada tüm nedenlerle ilişkili ve kardiyovasküler mortalitede kontrol grubuna kıyasla DTK hastalarında artış görülmüştür. Ayrıca, DTK hastalarında sağkalımın TSH <0,02 mU/L olduğunda daha düşük olduğunu gösterilmiştir. Bu, özellikle tedaviye mükemmel yanıt veren hastalar için geçerlidir ve bu kişilerde overtreatmenttan kaçınılmalıdır. Yakın zamanlı bir derlemede tiroksin süpresyon riski ile tümör nüks/progresyon riski arasında bir denge kurulması için uygun yaklaşımlar incelenmiştir. Bu derlemede hastalar TSH süpresyon tedavisi komplikasyonlarına göre düşük, orta ve yüksek riskli olarak sınıflandırılmıştır. Tablo 9’da Biondi ve Cooper’ın derlemelerinden yola çıkılarak levotiroksin tedavi riskleri ile tiroid kanser tedavi yanıtı arasında karşılaştırma yapılarak öneriler TSH aralıkları sıralanmıştır. TSH süpresyonunda kalp ve kemik üzerine yüksek yan etki riski olan hastalarda, süpresyondan elde edilecek kazanç potansiyel risklerle dengelenmelidir. Kemik kaybı riski ile karşı karşıya olan peri- ve postmenopozal kadınlarda tedavinin D vitamini, kalsiyum ve diğer kemik güçlendirici ajanlarla birleştirilmesi düşünülmelidir. β-adrenerjik blokerler daha yaşlı hastalarda sol ventrikül kitlesinde artış ve taşikardiyi önlemek amacıyla kullanılabilir.

Tablo 9. Uzun dönem tiroid hormon tedavisinde TSH hedefleri

Rekürren tiroid kanser tedavisinde diğer bir yeni tedavi modalitesi lokal anestezi ile radyofrekans ablasyondur. Alkolle ablasyonda olduğu gibi çoklu tedavi seansları gerekebilir. Komplikasyonlar arasında: rahatsızlık hissi, ağrı, ciltte yanık ve ses değişiklikleri bulunur. Yüksek risk grubu hastalarda veya standart tercih olan metastatik hastalığın cerrahi rezeksiyonunu kabul etmeyen hastalarda en yararlı seçenektir.

Sterotaktik radyasyon, izole metastatik hastalık odağının tedavisinde başarıyla kullanılmakla birlikte, hastalık cerrahi olarak rezeke edilemez durumda değilse bölgesel nüks için nadiren tercih edilir. Dahası, RAI duyarlı olmayan yapısal olarak tanımlanabilir hastalık için ampirik RAI tedavisinin anlamlı bir tümör öldürücü etkisi olma ihtimali düşüktür, ve genellikle önerilmez. Benzer şekilde, bölgesel hastalık için sistematik tedaviler (sitotoksik kemoterapi ya da kinaz inhibitörleri) yalnızca tüm cerrahi ve radyasyon seçeneklerinden sonra düşünülür.

Radyoiyot Refrakter DTK Öneriler
Radyoiyot refrakter DTK, uygun TSH stimülasyonu ve iyot hazırlığı yapılmış hastalarda 4 temel şekilde tanımlanır: 1) malign/metastatik doku hiç radyoiyot tutmaz (ilk tanısal tüm vücut sintigrafisinde tiroid yatağı dışında uptake olmaması) 2) önceden RAI duyarlı hastalık kanıtı mevcutken tümör dokusunun radyoiyot tutma yeteneğini kaybetmesi (kalıcı iyodin kontaminasyonu yokluğunda) 3) bazı lezyonlar radyoiyot tutarken diğerlerinin tutmaması 4) metastatik hastalığın anlamlı radyoiyot tututlumuna rağmen progrese olması.

Bir DTK hastası radyoiyot refrakter olarak tanımlandığında, radyoiyot tedavisine devam edilmesi endikasyonu yoktur (Güçlü öneri, orta düzey kanıt) (Öneri 91).

Asemptomatik, stabil ya da minimal progresif, radyoiyot refrakter metastatik DTK olan hastalarda hızlı ilerleyen, klinik olarak anlamlı komplikasyonlar gelişmesi çok muhtemel değildir, yönlendirilmiş terapi endikasyonu yoktur. Bu hastalar, her 3-12 ayda bir seri radyografik görüntülemelerle ve TSH baskılayıcı tiroid hormon tedavisi ile izlenebilir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 92A). Ayrıca bu hastalarda rutin BRAF veya diğer mutasyon testlerinin yapılması önerilmez (Zayıf öneri, orta düzey kanıt) (Öneri 92B).

Metastatik Tiroid Kanserinde Metastazlara Yönelik Lokal Tedaviler İçin Öneriler
Tiroid karsinomunun beyin, akciğer, karaciğer ve kemik lezyonlarının tedavsinde cerrahi dışında birçok lokal tedavi modalitesi kullanılabilir. Uzak metastazlar semptomatik olduğunda ya da lokal metastaz riski yüksek olduğunda, bu lokal tedavi modaliteleri sistemik tedavi başlanmasından önce düşünülmelidir. Sistemik tedavi esnasında kontrol altında olan hastalıkta tek bir lezyon progresyonunda da yararlı olabilirler. Bu hastalarda, lokal komplikasyonların önlenmesinde fayda sağlanabilir, ağrı tedavisinde yararlı olabilir, sistemik tedavinin başlangıcını geciktirebilirler, ve sağkalımı bile artırabilir. Bu teknikler cerrahiye daha az agresif bir alternatif olabilir, yetersiz respiratuar rezerv ile ilişkili akciğer metastazlarında, klinik durumu kötü hastalarda ya da çoklu cerrahi rezeksiyon geçirmiş hastalarda, önceki cerrahi bölgesinde lokal nükste ya da ek cerrahi reddedildiğinde endike olabilir. Kılavuzda bu tedavi modaliteleri için Öneri 93 sunulmuştur.

ÖNERİ 93
A) Hem termal ablasyon (tadyofrekans ablasyon ve kriyoablasyon) hem de stereotaktik radyasyonun uzak metastazları tedavi etmekte etkinlikleri yüksek olup, yan etkileri görece olarak düşüktür ve cerrahiye uygun alternatifler olarak değerlendirilebilirler (Zayıf öneri, orta düzey kanıt).

B) Termal ablasyon ya da stereotaktik radyasyon uygulaması semptomatik uzak metastaz varlığında ya da lokal komplikasyon riski yüksek olduğunda sistemik tedavi öncesinde düşünülmelidir (Güçlü öneri, orta düzey kanıt).

Metastatik Tiroid Kanserinde Kinaz İnhibitörleri
Sitotoksik kemoterapi DTK hastalarında geçmişte olumsuz sonuçlar doğurmuştur ancak kinaz inhibitörleri (çoğunun hedefleri VEGF reseptörü ile aynıdır, ör: sorafenib, pazopanib, sunitinib, lenvatinib, axitinib, cabozantinib and vandetanib) metastatik, RAI refrakter DTK hastaları için ümit verici tedaviler olarak görünmektedir. Bununla beraber kinaz inhibitörlerinin diyare, bitkinlik, indüklenmiş hipertansiyon, hepatotoksisite, cilt değişiklikleri, bulantı, tat duyusunda değişiklikleri gibi pek çok yan etkisi bulunmaktadır. Bu potansiyel yan etkilerin yaşam kalitesini olumsuz etkileme olasılığı yüksektir ve 2/3 hastada doz azaltılması, %20’ye yakın bir grupta da tedavinin sonlandırılması gerekebilir. Kılavuzda kinaz inhibitörleri için yeni olarak şu tavsiyeler bulunmaktadır:

ÖNERİ 96

A) Kinaz inhibitör tedavisi metastatik, hızlı progrese olan, semptomatik ve/veya yakın zamanda tehtid edici hale gelmesi beklenen, RAI refrakter DTK hastalarında başka yaklaşımlarla kontrol edilemeyen durumlarda düşünülmelidir.

Bu ajanların sağkalım ve yaşam kalitesi üzerine etkisinin hala tanımlanması gerektiğinden, diferansiye tiroid karsinomu için FDA tarafından onaylı olan ya da diğer uygun kinaz inhibitörlerinin (terapötik klinik çalışmalarda kullanılan) kullanılması düşünülebilir (Zayıf öneri, orta düzey kanıt).

B) Kinaz inhibitörü tedavisi için aday olan hastalara, bu tedavinin riskleri ve yararları üzerine detaylı bir danışmanlık verilmeli ve alternatif tedavi yöntemleri aktarılmalıdır. Uygun aydınlatılmış onam alınmalı ve herhangi bir tedavi başlanmadan önce medikal kayıtlara geçirilmelidir (hastanın klinik çalışmaların bir parçası olup olmadığından bağımsız olarak) (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt).

İlk basamak kinaz inhibitör tedavisinde başarısız olan hastalarda ikinci basamak kinaz inhibitörü tedavisi düşünülebilir. İdeal olarak bu tedavi klinik çalışmalar kapsamında yapılmalıdır (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 97).

Kinaz inhibitor tedavisi alan hastalarda aktif izlem ve uygun zamanda acil toksisiteye yönelik girişim yönetimin en önemli kısımlarındandır (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 98). Toksik etkilerin bir kısmı semptomatik olabilir (halsizlik, diyare, GİS şikayetleri, kütanöz etkiler) ve hasta ile iletişim kurularak belirlenebilir. Oysa, her zaman hastada bir şikayet yaratması beklenmeyen potansiyel daha riskli yan etkiler mevcuttur (hepatotoksisite, uzamış QT). Bu durumlar yakın izlem gerektirir. Ayrıca, serum TSH seviyeleri kinaz inhibitor tedavisi sırasında sıklıkla artar. Tedavi başlangıcı ve bitişi arasında sıklıkla TSH kontrolü yapılarak gerekli durumlarda tiroid hormon tedavisi ile modifikasyon yapılmalıdır.

Kinaz inhibitörleri dışındaki yeni ajanlar için klinik çalışmalar dışında uygulama önerilmemektedir (Güçlü öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 99).

Metastatik, hızlı progresif, semptomatik ve/veya yaşamı tehtid edici, kinaz inhibitörü dahil başka methodlarla kontrol edilemeyen RAI refrakter DTK hastalarında ise sitotoksik kemoterapi düşünülebilir. Bu tedavi ile ilgili az miktarda veri mevcut olup, terapötik klinik çalışmalar kapsamında kullanımı tercih edilmektedir (Zayıf öneri, düşük düzey kanıt) (Öneri 100).

RAI refrakter DTK hastalarında kemik metastazı, özellikle ilk kemik lezyonunun tespiti sonrasında iskelet ilişkili çok sayıda sorun bildirildiğinden dolayı, önemli bir klinik problemdir. Az sayıda tehtid oluşturan ve/veya semptomatik kemik lezyonu olan hastalar radyasyon tedavisi ve/veya cerrahi ve/veya termoablasyon gibi fokal yaklaşımlarla en iyi şekilde tedavi edilir. Ancak diffüz ve/veya semptomatik kemik metastazı olan RAI refrakter DTK hastasında bisfosfonat ya da denosumab tedavisi tek başına veya diğer sistemik tedavilerle birlikte düşünülmelidir. Her dozdan önce uygun renal fonksiyon, kalsiyum ve D vit seviyeleri dokümente edilmelidir ve ilk kullanımdan önce dental değerlendirme yapılmalıdır (Güçlü öneri, orta düzey kanıt) (Öneri 101).

Sonuç

ATA Kılavuzu’nun 2015 güncellemesi birçok öneride yeniliklerle gelmiş olup, birçok konuda daha detaylı bilgilendirmelerle birlikte daha ucu açık öneriler sunmuştur. Kılavuzun en başında da belirtildiği gibi, bu öneriler klinik bir hüküm olarak yorumlanmaktan ziyade hekimler için tamamlayıcı bilgi olarak görülmelidir. Kılavuzda ekonomik olanaklara odaklanılmadığı akılda tutulmalı, içinde bulunulan şartlara göre hasta yapılacak her türlü işlem hakkında detaylı bilgilendirilerek en uygun yaklaşım uygulanmalıdır.

*Kılavuzun yayınevi olan Mary Ann Liebert, Inc. publishers’tan metin, şekil ve tabloların Türkçe’ye çevirisi ve alıntılamalar için telif hakları ile ilişkili izinler alınmıştır.

Kaynaklar

1. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 1167-1214.
2. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26: 1-133.