Kolorektal kanser kaynaklı peritoneal karsinomatozis olgusunda sitoredüksiyon ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi uygulaması ve literatürün gözden geçirilmesi

Giriş

Kolorektal kanserli hastaların tanı anında yaklaşık %10'unda peritoneal karsinomatozis (PK) vardır [1]. Kolorektal kanserler, karaciğerden sonra en sık peritona metastaz yaparlar. Nüks kolorektal kanser olguları incelendiğinde karaciğer ya da akciğer gibi organlara uzak metastaz yapmadan yalnızca peritona metastaz yapmış olguların %40 civarında olduğu görülür [2]. Bu hastalar geleneksel olarak, TNM sınıflamasında, M1 yani evre 4 hastalık olarak gruplandırılır ve yakın zamana dek palyatif cerrahi ve sistemik kemoterapi (KT) ile tedavi edilirlerdi. Bu yaklaşımın beklenilen sonucu olarak, median sağ kalım oldukça kısa; 4–12 ay idi [3]. 80'lerde Sugarbaker ve ark.[4], PK'un yaygın hastalık gibi ele alınmasının yanlış olduğunu, PK'e abdomenle sınırlı bir lokorejiyonel tümör yayılımı olarak yaklaşılması gerektiğini öne sürdüler. Sonraki yıllarda, kolorektal kanserli PK'lu hastalar için küratif tedavi yöntemi olarak, periton yüzeylerindeki tümörlerin tamamen çıkarılmasını içeren sitoredüksiyon tekniğini ve buna ek olarak intraperitoneal kemoterapi uygulamasını tanımladılar [5–7]. İntraperitoneal kemoterapi, başlangıçta ameliyat sırasında ve ameliyat sonrası erken dönemde karına konmuş drenler aracılığı ile uygulandı. Günümüzde ise ciddi avantajları nedeniyle hipertermik intraperitoneal kemoterapi (HİPEK) tercih edilmektedir. Sitoredüktif cerrahi yaklaşımının hedefi geride makroskopik tümör bırakmayacak şekilde tam sitoredüksiyon sağlanmasıdır. Ancak, tüm periton kadranları peritonektomi işlemi ile çıkarıldıklarında ve tutulan organlar rezeke edildiklerinde dahi PK'lu hastalarda geride tümör hücreleri kalmaktadır. İntraperitoneal KT bu noktada cerrahi tedaviyi tamamlamak üzere devreye girmektedir. İntraperitoneal KT'nin ikincil işlevi de sitoredüktif cerrahi sırasında tekniğin kaçınılmaz bir sonucu olarak periton boşluğuna dökülen malign hücrelerin yok edilmesidir. Taze yara yüzeylerinden karın içine dökülen tümör hücreleri intraperitoneal KT ile yok edilir [8]. Bu tekniğin etkinliği konusunda sorunlar vardır. Normotermik durumlarda tümör dokusunun ilaç absorbsiyonu kısıtlıdır [9]. Erken ameliyat sonrası intraperitoneal KT tekniğinde ameliyat sonunda karına yerleştirilen çok sayıdaki drenden 5 gün boyunca karın içine kemoterapi uygulanır. Ancak bu teknikte de ameliyat sonrası yapışıklıklar nedeni ile ilaç dağılımının yetersiz olması sorunu vardır [10]. Bu sorunları aşmak için intraperitoneal KT'nin hipertermik bir ortamda, ameliyat sonunda uygulanması ve ameliyat sonrası dönemde intraperitoneal KT'ye devam edilmemesi gündeme gelmiştir. 40-42 °C'da neoplastik hücreler ilacın hücre içi konsantrasyonu arttığı için kemoterapiye daha duyarlı hale gelirler [11]. HİPEK'de ilaçlar karına 40 – 41 °C'de ısıtılarak verilir. Sitoredüksiyon biter bitmez uygulama yapıldığından ameliyat sonrası erken dönem intraperitoneal KT yaklaşımına göre daha avantajlıdır. HİPEK yönteminde erken yapışıklıklar nedeni ile kemoterapide yararlanılan ilacın tüm yüzeylere ulaşamaması gibi bir sorun yaşanmaz. İntraperitoneal KT'yi yüksek ısıda uygulamak sinerjistik etkiye yol açmakta, yüksek ısı sitotoksisitesinin yanı sıra ilaç etkinliği artmaktadır. İlaç doğrudan periton yüzeyindeki tümör hücreleri ile temas etmekte, sistemik etkileri minimal olmaktadır [12]. Bu nedenle KT'ye bağlı yan etki ender görülmektedir.

Uzun yıllardır Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEÜTF) Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Kolorektal Cerrahi Birimi'nde seçilmiş PK olgularına sitoredüktif cerrahi ve intraperitoneal KT uygulamaktayız [13]. Bizim intraperitoneal KT yöntemimiz, burada sunduğumuz olguya dek normotermik, ameliyat sonrası erken dönem (5 gün) şeklindeydi. Tıbbi literatürde HİPEK'in avantajlarının belirgin olarak ortaya çıkması ve yöntem için gerekli ekipmanın ülkemizde temin edilebilmesi dolayısıyla bu olguda intraperitoneal KT yöntemi HİPEK olarak tercih edildi.

Bu olgu sunumunda kolorektal kaynaklı bir PK'lu hasta için bildiğimiz kadarı ile ülkemizde ilk defa uygulanan HİPEK'i tanıtmak ve güncel literatürü irdelemek amaçlanmıştır.

Olgu Sunumu

Son 2 aydır olan halsizlik ve çarpıntı yakınmaları ile Mart 2006'da hekime başvuran, öyküsünde 6 yıldır zaman zaman kanlı dışkılama olduğu saptanan 53 yaşında, erkek hastanın fizik bakısında mukozalarda solukluk, taşikardi ve rektal tuşede minimal kan bulaşlı dışkı dışında patolojik bulgu saptanmadı. Medikal öyküsünden kon- jenital uretra darlığı nedeniyle çocukluğunda iki kez ameliyat olduğu öğrenildi. Ailevi öyküsünde özellik yoktu. Hastanın laboratuvar incelemelerinde, hemoglobin (Hb) 7.6 gr/dl (Normal:12-16 g/dl) ve karsinoembryonik antijen (KEA) 14.0 ng/ml (Normal: 0-4.9 ng/ml ) olarak bulundu.

Kolonoskopide inen kolonda ülserovejatan bir kitle saptandı ve biyopsi alındı. Patolojik inceleme sonucu, orta derece diferansiye adenokarsinom olarak geldi. Ameliyat öncesi klinik evreleme incelemelerinden karın bilgisayarlı tomografisinde (BT), inen kolonda 6 cm'lik segmentte duvar kalınlaşması saptandı, karaciğerde metastaz gözlenmedi. Toraks grafisinde metastaz saptanmadı. Hasta 4.4.2006'da ameliyat edildi. Eksplorasyonda inen kolonda serozaya ulaşmış 7 cm çapında bir kitle ve inen kolon mezosunda çok sayıda lenfodenopati dışında patoloji bulunmadı ve onkolojik ilkelere uyularak sol hemikolektomi yapıldı. Ameliyat sonrası dönemi komplikasyonsuz seyreden hasta 6. gün taburcu edildi. Patolojik değerlendirme sonucu: Müsinöz adenokarsinom, pT4bN0M0 (Evre IIB) olarak geldi. Çıkarılan 20 lenf nodülünde maligniteye rastlanmadı. Proksimal ve distal cerrahi sınırlarda tutulum yoktu. Çevresel sınırda kanser tutulumu vardı, mezenterik sınırda ise tutulum yoktu. Orta derecede desmoplazi saptanan tümörde lenfatik invazyon, venöz invazyon ve perinöral invazyon yoktu. Peritumoral lenfositik yanıt hafif-orta, sınır yapısı infiltratif olarak rapor edildi. Hastanın ameliyat sonrası KEA değeri 1.87 ng/ml'ye düştü. Dokuz Eylül Üniversitesi Kolorektal Kanser Konsey'inde görüşülen hastaya Evre II yüksek risk grubu olması nedeniyle ameliyat sonrası adjuvan sistemik KT yapılmasına karar verildi. Hasta 5-FU temelli 12 kür KT'yi sorunsuz tamamladı ve ameliyat sonrası birinci ay, üçüncü ay ve ilk 2 yıl için her 3 ayda bir poliklinik kontrolünü içeren rutin izlem protokolüne alındı.

İkinci izleminde (19.7.2006), göğüs ve karın tomografisinde nüks ya da rezidü tümör saptanmadı. KEA değeri 2.60 ng/ml idi. Ameliyat sonrası 12. ayda yapılan göğüs ve karın tomografisinde inen kolon düzeyinde duvar kalınlaşması ve perikolonik milimetrik lenf nodülü saptandı. KEA değeri 5.53 ng/ml'ye yükseldi. Kolonoskopide çekuma dek ulaşıldı ve anastomoz hattı normal olarak değerlendirildi. Yerel-bölgesel nüks kuşkusu ile pozitron emisyon tomografisi (PET- BT) yapıldı. Tüm vücutta F-18 florodeoksiglukoz (FDG) dağılımının fizyolojik sınırlarda olduğu rapor edildi. Yakın izlem kararı verilen hastaya ameliyat sonrası 18. ayda yeni bir göğüs ve karın tomografisi yapıldı; omentumda en büyüğü 1 cm'ye ulaşan çoğul implantlar PK ile uyumlu görünüm saptandı. Akciğer ve karaciğerde metastaz yoktu. KEA değeri 12.9 ng/ml'ye yükseldi. PK tanısı konulan hastaya sitoredüksiyon ve HİPEK uygulanmasına karar verildi. Hastaya girişim hakkında bilgi verildi. HİPEK'in ilk defa uygulanacağı anlatıldı ve ameliyat öncesi aydınlatılmış onamı alındı.

Eksplorasyonda, omentumda çoğul, en büyüğü 5 cm'den küçük tümoral implantlar, sağ diyafragmatik yüzde 1 adet, 1 cm çapında, sol ve sağ karın duvarı yan peritoneal yüzeylerde, sol ve sağ alt kadran periton yüzeylerinde çoğul 1 cm'den küçük implantlar, jejunumda iki ayrı bölgede 2 cm çapında tümöral implant, ince barsak ve kolon mezosu yüzeylerinde çok sayıda milimetrik tümör implantları saptandı. Hastanın laparotomide saptanan PK indeksi 9 olarak hesaplandı (Şekil 1). Tam sitoredüksiyonun gerçekleştirilebileceği düşünülen hastaya omentektomi, 4 kadran peritonektomi, jejunum rezeksiyonları ve barsak mezosundaki milimetrik implantların koter ile tek tek yakılmasını içeren sitoredüksiyon işlemi uygulandı. Ameliyat sonunda sitoredüksiyonun tam olduğuna, geride makroskopik tümör bırakılmadığına (tam sitoredüksiyon; ST:0) karar verildi ve HİPEK'e geçildi (Şekil 1).

Şekil 1. Hastanın laparotomide saptanan peritoneal karsinomatozis indeksi ve ameliyat sonrasındaki sitoredüksiyon skoru.

Hastanın vücut sıcaklığı basit önlemlerle (intravenöz solüsyonların ısıtılmaması, ameliyat masası ısıtıcı pedin devre dışı bırakılması, oda sıcaklığının düşürülmesi, ekstremite ve baş bölgesine buz torbaları uygulaması) 35°C olacak şekilde düşürüldü. İki giriş kateteri sağ diyafram altına ve derin pelvise, 2 çıkış kateteri sol diyafram altına ve yukarı pelvise yerleştirildi. İki ısı probundan biri üst karına diğeri alt karına kondu (Şekil 2). Karın insizyonu kaçakları önlemek için devamlı sütür tekniği ile geçici olarak kapatıldı (Şekil 3). Performer ® (RAND, MEDOLLA (MO), Italy). 4 lt. %0,9NaCl ile dolduruldu ve ön ısıtma uygulandı (Şekil 4). Akım hızı perfüzyon teknisyeni tarafından 800 ml/dk olacak şekilde ayarlandı. Hastanın 2 giriş ve 2 çıkış kateteri makineye bağlandı ve sistem etkinleştirildi. Giriş ve çıkış ısıları, ısı problarından sürekli ölçüldü. Giriş ısısı 39°C olduğunda perfüzyon solüsyonuna, medikal onkolog tarafından hastane eczanesinde hazırlanarak ameliyathaneye gönderilen 25 mg/m² vucut alanı/litre perfuzat sisplatin ile 3,3 mg/m² vucut alanı perfuzat mitomisin-C eklendi (Şekil zffigure5>5 ve 6). Perfüzyona 90 dakika devam edildi ve karın içi ısının bu süre boyunca 40-41°C olması sağlandı (Şekil 7). Perfüzyon sonunda batın 2 litre %0,9NaCl ile yıkandı. Cilt açıldı ve kateterler çekildi. Karın içi, hemostaz açısından gözlendi. Jejunum anastomozları uç-uca yapıldı ve karın standart teknikle kapatıldı. Hasta ameliyat sonrasında önce yoğun bakıma, klinik olarak stabil olunca, 24 saat sonra servise nakledildi. Hasta ameliyat sonrasında 10. gün sorunsuz olarak taburcu edildi. İkinci kez sistemik KT almak üzere medikal onkolojiye yönlendirildi. Patolojik incelemede tüm spesmenlerde müsinöz adenokarsinom saptandı. Ameliyat sonrasında KEA değeri 1.58 ng/ml olarak normale indi.

Şekil 2. Karın boşluğuna giriş ve çıkış kateterlerinin ve ısı problarının yerleştirilmesi.

Şekil 3. Karın duvarının devamlı sütür tekniği ile geçici olarak kapatılması.

Şekil 4. Hipertermik intraperitoneal kemoterapi için kullanılan PERFORMER® isimli cihaz (RAND, MEDOLLA, Milano, İtalya).

Sekil 5: Hipertermik intraperitoneal kemoterapide kullanılan ilaçlar. Medikal onkolog tarafından hastane eczanesinde hazırlanarak ameliyathaneye gönderilen 25 mg/m² vücut alanı/lt perfuzat sisplatin ile 3,3 mg/m² vücut alanı/lt perfuzat mitomisin-C.

Şekil 6. Perfüzyon sıvısına kemoterapi ilacı makine girişinden eklenir. Pompa akım hızı 600-1000 ml/dk'ya ayarlanır ve 90 dakika boyunca çevrim yapılır.

Şekil 7. Monitörden periton giriş, çıkış kateterlerinin ve periton içinin sıcaklığı sürekli izlenir. İntraperitoneal kemoterapi periton içi sıcaklık 40°C'a ulaştığında uygulanır ve 90 dakika boyunca periton içinin 40-41 °C olması sağlanır.

Tartışma

Standart sitoredüktif cerrahi tekniğinde, karın duvarının parietal peritonu üzerindeki tümoral yayılım peritonektomilerle çıkarılır. Benzer şekilde pelvisi, mesaneyi ve diafragmayı örten periton soyulur. Mide, ince barsak ve kalın barsak visseral peritonu tutulmuş ise bu organlar rezeke edilir. İnce barsak yüzeylerinde ya da mezenterinde yaygın tutulum inoperabilite kriteridir. Ancak, total gastrektomi, total kolektomi, splenektomi, kolesistektomi gibi rezeksiyonlar rahatlıkla uygulanabilir. Hepatik hilus ve omental bursada yaygın tutulum teknik güçlük yaratırsa da inoperabilite kriteri değildir. Sugarbaker, yaygın karın içi PK'u olan hastalar için cerrahi tekniği şu şekilde standardize etmiştir: 1-Omentektomi, sağ parietal peritonektomi ve sağ kolon rezeksiyonu, 2-Sol üst kadran peritonektomi, splenektomi ve sol parietal peritonektomi. 3-Sağ üst kadran peritonektomi ve Glisson kapsülü rezeksiyonu. 4-Küçük omentektomi, kolesistektomi, Bursa omentalisinin soyulması ve antrektomi. 5-Sigmoid kolon rezeksiyonu ile birlikte pelvik peritonektomi, kadın hastalarda histerektomi ve bilateral salpingo-ooferektomi. 6-Diğer barsak rezeksiyonları ve/veya abdominal kitle rezeksiyonları, 7-Barsak anastomozları ve/veya stoma oluşturulması [7]. Her hasta için ne kadar sitoredüktif girişim yapılacağı hastanın periton tutulumuna göre değişmektedir. Bizim hastamızda göreceli olarak düşük bir PK indeks skoru vardı ve yalnızca tutulan periton kadranlarına ve organlara yönelik sitoredüktif cerrahi girişimler yapıldı. Kısıtlı tutulum olan olgularda normal görünen parietal peritonun çıkarılması önerilmez.

HİPEK yönteminde genellikle yüksek ısıda etkinliği artan kemoterapi ilaçları; örneğin MMC tercih edilir. Kolorektal kanser kaynaklı PK hastalarında MMC'in sisplatin ile kombine edilmesi intraperitoneal KT etkinliğini ek bir toksiseteye yol açmadan artırmaktadır. Bu yüzden biz hastamıza bu kombinasyonu uyguladık. Kırkiki derecenin üzeri özellikle ince barsaklar olmak üzere dokulara toksik etki gösterdiğinden HİPEK için optimal ısı 40-41 °C' dır. HİPEK cihazı, pompalar, termostat, ısı değişim ünitesi ve vücut dışı dolaşım ünitesi içerir (Şekil 8). Perfüzatın karna verilme hızı ve dolaşımdaki perfüzyon sıvısının ısısı makinede önceden ayarlanır. Bu işlemlerin deneyimli bir perfüzyon teknisyeni ile birlikte yapılması ve işlem boyunca bu kişinin makine monitorizasyonundan sorumlu olması önerilir. Vücut dışı dolaşım ünitesi, giriş bölümü, çıkış bölümü, hızlı dolum kısmı, filtre ve boşaltma sistemi içerir. Biz Kliniğimizde, Performer® LTR, (RAND, MEDOLLA Milono, İtalya) cihazını kullanmaktayız. Perfuzat olarak, periton diyaliz solusyonu, izotonik ya da Ringer laktat kullanılabilir. Perfuzat miktarı hastanın karın hacmine göre ayarlanır ve 6 litreye kadar çıkabilir. İntraperitoneal KT karın içine kapalı, yarı kapalı ya da açık karın tekniklerinden biri ile uygulanabilir. Kapalı teknikte, karına kateterler yerleştirildikten sonra karın duvarı geçici olarak devamlı sütür tekniği ile kapatılır. HİPEK uygulama aşamaları şu şekilde sıralanabilir: 1-Doldurma ve ön ısıtma: Tedaviye başlamadan önce sistem otomatik olarak rezervuar torbaya önceden hazırlanan (genellikle 3–4 litre) perfüzyon solusyonunu yükler ve önceden ayarlanan 38-40°C ulaşana dek solusyonu dolaştırır. 2-Yükleme ve sirkülasyon: Hastanın kateterleri makineye bağlandıktan sonra sistem perfüzyon solusyonunu rezervuar torbadan periton boşluğuna pompalar. Ne kadar sıvının ne hızla pompalanacağı önceden saptanır. Sistemdeki 2. pompa devamlı sirkülasyonu sağlamak üzere periton boşluğundan sistemdeki ısıtıcıya perfüzyon sıvısını gönderir. Böylelikle periton boşluğu ve makine arasında dolaşan sıvının ısısı önceden ayarlanan düzeyde sabit tutulur. 3-Boşaltma: Karın içi yıkamanın sonunda peritondaki sıvının tamamı boşaltma torbasına aktarılır.

Şekil 8. Hip

Perfüzyon sıvısına kemoterapi ilaçları makine girişinden eklenir. Pompa akım hızı genellikle 600-1000 ml/dk'ya ayarlanır ve 90 dakika boyunca sirküle edilir. Karın içi ısının 42.5 °C'a ulaşması için sıvı giriş ısısı yaklaşık 44 °C'a çıkarılır. Doksan dakika sonunda perfüzyon sıvısı boşaltılır ve karın hemostaz açısından kontrol edilir. Gerekli barsak anastomozları ve/veya stomalar oluşturulur.

Kolorektal kökenli PK'da HİPEK için en uygun tedavi 40mg/m² MMC, 40-41 °C'de, 90 dakika süreyle karın içine verilerek elde edilir [14]. En önemli toksisite lökopenidir. Bu nedenle genellikle daha düşük dozda MMC kullanılmaktadır (30 mg/m²). MMC dışında ya da MMC ile kombine edilen başka intraperitoneal KT ilaçlar da mevcuttur [15,16]. MMC ve sisplatin en çok tercih edilen ilaçlardır. Tek başlarına ya da kombine olarak kullanılabilirler. HİPEK için tek ilaç olarak MMC maksimum tolere edilebilen dozu 35 mg/m², sisplatin maksimum tolere edilebilen dozu 300 mg/m²'dir. Kombine kullanıldıklarında önerilen doz MMC için 3.3mg/m²/lt perfüzyon sıvısı, sisplatin için 25mg/m²/lt perfüzyon sıvısı şeklindedir [17]. Bizim hastamızda da bu dozlar kullanılmıştır.

Sitoredüksiyon ve HİPEK klasik olarak karaciğer ya da akciğer gibi uzak metastazı olan hastalara önerilmese de, son zamanlarda karaciğer metastazı olan olgularda bu metastazların rezeksiyonu ile birlikte uygulandığı ve iyi sonuç alındığı bildirilmiştir [18]. Sitoredüksiyonun tamlığı (geride makroskopik tümör bırakmamak) prognoz için en önemli etkendir. Geride büyük gözle görülür hastalık bırakıldığında en uzun 1 yıllık sağ kalım söz konusu iken, küçük rezidü hastalık durumunda median sağ kalım 2 yıldır. Oysa tam sitoredüksiyon yapılan hastaların %35'inde 5 yıllık sağ kalım sağlanabilmektedir [19].

Tam sitoredüksiyon yapılabilecek hastaların seçimi güçtür. Bilgisayarlı tomografi ve diğer görüntüleme yöntemleri, hatta laparoskopik inceleme ameliyat öncesinde hasta seçiminde maalesef çok yardımcı olamamaktadır. Bu hastalarda en iyi bilgi laparotomide elde edilmektedir. Küçük bir hasta grubunda (yaklaşık %10) ameliyat öncesi görüntüleme ile inoperabilite kriterleri (örneğin: incebarsak mezenterinde yaygın tutulum) saptanabilmektedir [19]. Hastaların yaklaşık %10'u ise laparotomi sırasında teknik nedenlerle (ince barsak yüzeylerinde veya mezenterinde yaygın tutulum, karaciğer hilusunda ya da bursa omentaliste yaygın tutulum gibi) sitoredüktif cerrahi için uygun bulunmamaktadır [19].

Seksenlerden 90'lara dek PK literatürü küçük hasta serilerinde intraperitoneal KT'nin ısıtılmadan uygulandığı (normotermik) ya da ameliyat sonrası erken dönemde drenler aracılığı ile devam edildiği çalışmaları içermekteydi [20,21]. Oysa 90'lardan itibaren HİPEK standart intraperitoneal KT yöntemi olarak kullanıma girdi ve serilerdeki hasta sayısı arttı [22-27]. Randomize olmayan bu çalışmalarda, median sağ kalım yaklaşık 2 yıl, 5 yıllık sağ kalım %20-25'tir [22-27]. İlk randomize olmayan çok merkezli çalışmanın sonuçları 2004 yılında yayınlandı [28]. Bu çalışmaya dünyanın çeşitli ülkelerindeki 28 merkezden 506 kolorektal kanser orijinli PK olgusu alındı. Çalışma sonucunda tam sitoredüksiyon yapılan olgularda intraperitoneal KT ile iyi prognoz sağlandığı gösterildi: Median sağ kalım 32.4 ay ve seçilmiş hastalarda 5 yıllık sağ kalım %31 idi.

Günümüzde PK literatüründe kanıta dayalı tıp ilkeleri doğrultusunda, bir randomize çalışma öne çıkmaktadır [29]. Hollanda'da yapılan bu Faz III çalışmada olgular palyatif cerrahi ve sistemik KT (kontrol grubu) ile sitoredüktif cerrahi ve HİPEK (deney grubu) kollarına randomize edildi. Hastalara sistemik KT olarak 5-FU ve lökoverin uygulandı. Üç yılda 105 olgu çalışmaya alındı. Kontrol kolunda 51, sitoredüksiyon ve HİPEK kolunda 54 hasta yer aldı. Kontrol kolunda yalnızca 44 hastaya KT başlandı. Yedi olgu tedavi almadı. İki hasta randomizasyon sonucunu reddeti ve HİPEK tedavisi aldı. Diğer 5 olgu hastalığın ilerlemesi nedeni ile tedavi alamadı. Sitoredüksiyon ve HİPEK kolunda 5 hasta tedavi almadı. Bir hasta ameliyat öncesi öldü, 1 hasta ameliyatı reddetti ve 3 hastada randomizasyondan sonra uzak metastaz gelişti ve ameliyat edilmedi. Otuzbeş hastaya HİPEK sonrası sistemik KT verildi. Onüç hastaya ameliyat sonrası komplikasyonlar nedeni ile HİPEK sonrası sistemik KT başlanamadı. Hastaların %54'ünde PK tutulumu ağırdı (7 karın bölgesinden 5 ve daha fazlasının tutulumu). Olguların %38'inde tüm makroskopik PK rezeke edilebildi. Sitoredüktif girişim, %43 olguda küçük rezidü hastalıkla (2.5 mm'den küçük tümör geride bırakıldı), %19 hastada ise büyük rezidü hastalıkla sonuçlandı. Sitoredüksiyon, omentektomi ve çoğul barsak rezeksiyonlarını içerdi. En sık görülen komplikasyon ince barsak kaçakları idi. Onyedi hastada hafif lökopeni görüldü. Otuz günlük hastane mortalitesi %2 ve ortalama hastane yatışı 26 gün olarak gerçekleşti. Sekiz olgu ameliyat sonrası ilk 3 ayda öldü. Bu hastalarda ölüm nedeni, ameliyat sonrası uzun dönem komplikasyonlar ya da erken nüks idi. Tüm erken ölümler ve komplikasyonlarının çoğunluğu ağır PK'i olan hastalarda (7 bölgeden 6 ya da 7'sinin tutulduğu) gerçekleşti. Median sağ kalım, palyatif cerrahi ve sistemik KT kolunda 12.6 ay iken sitoredüktif cerrahi ve HİPEK kolunda 22.3 ay idi (p=0.03). Deney kolunda %20 olguda 5 yıllık sağ kalım sağlandı. Bu çalışmada bağımsız prognostik faktörler olarak tam sitoredüksiyon ve hafif PK tutulumu saptandı. Aynı grup daha sonra sitoredüksiyon ve HİPEK uyguladıkları 117 hastanın uzun dönem sonuçlarını yayınladılar [30]. Tam sitoredüksiyon yapılan olgularda median sağ kalım 42.9 ay ve 5 yıllık sağ kalım %43 idi.

Tablo 1'de 2007 yılında yayınlanan kolorektal kanser kökenli PK tedavisinde sitoredüksiyon ve HİPEK yöntemi için uzlaşı raporunda [31] yer alan Faz II ve III çalışmaların toplu sonuçları görülmektedir [22-26,28,29,31-34].

Tablo 1: Kolorektal kanser kökenli peritoneal karsinomatozis tedavisinde sitoredüksiyon ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi uygulanan Faz II ve III çalışmalarının toplu sonuçları [31].

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi deneyimi:

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Kolorektal Cerrahi Birimi'nde kolorektal kanserli hastaların %7'sinde PK ile karşılaşılmıştır. Bu hastaların %4'ünde yalnızca PK görülürken, %3'ünde uzak metastazlar eşlik etmektedir [35,36]. 1996–2005 yılları arasında 29 kolorektal kanser kökenli PK olgusuna sitoredüktif cerrahi ve 5 florourasil (5-FU) ile intraperitoneal KT uygulandı. Bu olguların hiçbirinde intraperitoneal KT HİPEK değildi. Hastalara ameliyat bitiminde ve ameliyat sonrası 5 gün normotermik ortamda intraperitoneal KT verilmiş ve taburcu edildikten sonra sistemik KT uygulanmıştır. Olguların yaş ortalaması 54 (23-75) yıl idi. Yirmidokuz olgunun 12'sinde (%41) ameliyat sonrası komplikasyon ile karşılaşıldı. Altı (%20) olguda komplikasyonlar yeniden girişimi gerektiren ciddiyetteydi. Otuz günlük sürede a-meliyat sonrası mortalite %0 idi. Median sağ kalım 21 ay olarak gerçekleşti. Yüzde 72 olguda 1 yıllık, %13 olguda 3 yıllık ve %7 olguda 5 yıllık sağ kalım sağlandı. Sağ kalımı etkileyen iki temel etken bizim çalışmamızda da PK'in ağırlığı ve sitoredüksiyonun tamlığı olarak saptandı. PK tutulumunun ağır olduğu olgularda sağ kalım 22 ay, hafif olgularda 56 ay idi (p=0.075). Tam sitoredüksiyon yapılan olgularda ortalama sağ kalım 62 ay, hafif rezidü hastalıkta 21 ay ve ağır rezidü hastalık durumunda 7 ay idi (p=0.003, p=0.000). Sitoredüksiyonun tam olduğu olgularda 1 yıllık sağ kalım %87, üç yıllık sağ kalım %37 ve 5 yıllık sağ kalım %25 olarak gerçekleşti. Bu çalışmada PK'in ağırlığı ile sitoredüksiyonun tam olarak yapılabilmesi arasında ters orantı olduğu saptandı [37]. Bu sonuçlar bize HİPEK'in ek avantajları olmaksızın bile kolorektal kanser kökenli PK olgularında sağ kalımı uzatabildiğini göstermektedir. HİPEK'in yukarıda değinilen üstünlükleri göz önüne alındığında bu yöntemi kullanmaya başlayarak sonuçlarımızı daha iyileştirilebileceğimizi umuyoruz.

Sonuç olarak, kolorektal kanserli hastaların yaklaşık %5-10'unda “ameliyattan yarar görebilir” PK mevcuttur. Bu hastalarda sitoredüktif cerrahi ve HİPEK ile sağ kalımı artırmak olanaklıdır. Ayrıca, bu yaklaşım bir grup hastaya kür şansı sunmaktadır. Yüzde 30–35 olguda 5 yıllık sağ kalım sağlanabilmektedir. Bu nedenle kolorektal kanser kaynaklı PK hastalarına karşı cerrahlarda yaygın olan geleneksel ümitsiz tavır değişmek zorundadır. Seçilmiş hastalara sitoredüksiyon ve HİPEK ile tedavi olanağı sunulmalıdır. Şekil 9'da kolorektal kanserli PK hastalarına nasıl yaklaşılması gerektiği gösterilmiştir. Cerrahların sitoredüktif cerrahi teknik ve ilkelerini öğrenmesi ve HİPEK gibi ileri tıbbı teknolojileri kullanması gereklidir. Günümüzde kolorektal kanser kaynaklı PK'in kür şansı olan bir hastalık olduğu bilinmelidir.

Şekil 9. Kolorektal kansere bağlı peritoneal karsinomatozis için tanı ve tedavi algoritması

Kaynaklar

1. Koppe MJ, Boerman OC, Oyen WJ et al. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: incidence and current treatment strategies. Ann Surg 2006; 243:212–222.
2. Cintron JR, Pearl RK. Colorectal cancer and peritoneal carcinomatosis. Semin Surg Oncol 1996; 12:267-278.
3. Knorr C, Reingruber B, Meyer T et al. Peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer: inciden-ces, prognosis and treatment modalities. Int J Colorectal Dis 2004; 19:181–187.
4. Sugarbaker PH, Gianola FJ, Speyer JL et al. Prospective randomized trial of intravenous vs intraperitoneal 5-FU in patients with advanced primary colon or rectal cancer. Semin Oncol 1985; 12:101-111.
5. Sugarbaker PH, Jablonski KA. Prognostic features of 51 colorectal and 130 apendiceal cancer patients with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg 1995; 221:124–132.
6. Sugarbaker PH, Schellinx ME, Chang D et al. Peritoneal carcinomatosis from adenocarcinoma of the colon. World J Surg 1996; 20:585–591.
7. Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995; 221:29–42.
8. Schellinx ME, von Meyenfeldt MF, Sugarbaker PH. Peritoneal carcinomatosis from adenocarcinoma of the colon. Cancer Treat Res 1996; 81:247-260
9. Los G, McVie JG. Experimental and clinical status of intraperitoneal chemotherapy. Eur J Cancer 1990; 26:755-762.
10. Markman M. Intraperitoneal chemotherapy. Semin Oncol 199; 18: 248-254.
11. Engelhardt R. Hyperthermia and drugs. Recent results. Cancer Res 1987; 104: 136-203.
12. Van Ruth S, Verwaal VJ, Zoetmulder FA. Pharmacokinetics of intraperitoneal mitomycin C. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:771-780.
13. Füzün M, Sökmen S, Terzi C, Canda AE. Cytoreductive approach to peritoneal carcinomatosis originated from colorectal cancer: Turkish experience. Acta Chir Iugosl. 2006; 53:17-21.
14. Van Ruth S, Mathot RA, Sparidans RW et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of mitomycin during intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2004 ; 43:131-143.
15. Elias D, Bonnay M, Puizillou JM et al. Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics and tissue distribution. Ann Oncol 2002 ; 13:267-272.
16. Elias D, Marsaud M, Ede C et al. Efficacy of intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin in colorectal peritoneal carcinomatosis. Preliminary results in 24 patients. Ann Oncol 2004; 15:781-785.
17. Elias D. Chemotherapies, carrier solution and optimal temperature. International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy, December, 4-6 2006, Milano, Italy, Scientific Documents and Abstracts p. 19-21.
18. Elias D, Benizri E, Pocard M et al. Treatment of synchronous peritoneal carcinomatosis and liver metastases from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32:632-636.
19. Zoetmulder FAN. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. In Intraperitoneal cancer therapy, Eds. Helm CW, Edwards RP, Humana Press Inc. Totowa New Jersey 2007, p119-130.
20. Schneebaum S, Arnold MW, Staubus A et al. Intraperitoneal hyperthermic perfusion with mitomycin C for colorectal cancer with peritoneal metastases. Ann Surg Oncol 1996; 3:44-50.
21. Sugarbaker PH. Treatment of peritoneal carcinomatosis from colon or appendiceal cancer with induction intraperitoneal chemotherapy. Cancer Treat Res 1996; 82:317-325.
22. Pilati P, Mocellin S, Rossi CR et al. Cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy for peritoneal carcinomatosis arising from colon adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2003;10:508-513.
23. Cavaliere F, Peri P, Rossi CR et al. Indications for integrated surgical treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: Experience of the Italian Society of Locoregional Integrated Therapy in oncology. Tumori 2003; 89:21-23.
24. Shen P, Hawksworth J, Lovato J et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy with mitomycin C for peritoneal carcinomatosis from nonappendiceal colorectal carcinoma. Ann Surg Oncol 2004; 11:178-186.
25. Kecmanovic DM, Pavlov MJ, Ceranic MS et al. Treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic perioperative intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol 2005; 31:147-152.
26. Verwaal VJ, van Ruth S, Witkamp A et al. Long-term survival of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 2005; 12:65-71.
27. Sugarbaker PH. A curative approach to peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer Semin Oncol 2005:32:868-873.
28. Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH et al. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol 2004;22:3284–3292.
29. Verwaal V, van Ruth S, de Bree E et al. Ran-domized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21: 3737–3743.
30. Esquivel J, Sticca R, Sugarbaker P et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal surface malignancies of colonic origin: a consensus statement. Society of Surgical Oncology. Ann Surg Oncol. 2007;14:128-133.
31. Glehen O, Cotte E, Schreiber V, Sayag-Beaujard AC, Vignal J, Gilly FN. Intraperitoneal chemohyperthermia and attempted cytoreductive surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Br J Surg 2004;91: 747–754.
32. Yan TD, Links M, Fransi S, Jacques T, Black D, Saunders V, Morris DL. Learning curve for cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface malignancy--a journey to becoming a Nationally Funded Peritonectomy Center. Ann Surg Oncol 2007, 14:2270-2280.
33. Elias D, Raynard B, Farkhondeh F, Goéré D, Rouquie D, Ciuchendea R, Pocard M, Ducreux M. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Gastroenterol Clin Biol 2006, 30:1200-1204.
34. da Silva RG, Sugarbaker PH. Analysis of prognostic factors in seventy patients having a complete cytoreduction plus perioperative intraperitoneal chemotherapy for carcinomatosis from colorectal cancer. J Am Coll Surg 2006, 203:878-886.
35. Füzün M, Sökmen S, Terzi C, Alakavuklar M, Hacıyanlı M. Cytoreductive approach to peritoneal carcinomatosis. Journal of BUON 1999: 4; 189-192.
36. Füzün M, Terzi C. Peritoneal karsinomatozis. Sayek İ editör, Temel Cerrahi, üçüncü baskı, Ankara, Güneş Kitabevi; 2004, s. 1523-1530.
37. Füzün M, Terzi C, Sökmen S, Yılmaz U, Canda AE. Cytoreductive approach to peritoneal carcinomatosis originated from colorectal cancer: Turkish experience. 5. International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy, December, 4-6 2006, Milano, Italy, p. 70.