Meme kanseri görülme hızı ileri yaşlarda daha fazladır. Bu nedenle yaşlı nüfusu artmış ülkelerde meme kanseri öncelikli sağlık problemleri arasındadır [1]. Ancak yaşlı hastalar meme kanseri tedavisi konusunda yapılan çalışmalara çok az oranda dahil edilmişlerdir. Bu yaş grubundaki meme kanserinin daha az agresif olduğu (daha fazla hormon ekspresyonu göstermeleri, daha az oranda grad 3 tümör içermeleri, daha az oranda proliferasyon belirteçlerine sahip olmaları vb) ortaya konmuştur [2,5]. Öte yandan ileri yaştaki kadınlarda ek hastalıkların daha fazla görülmesi ile hastaların fiziksel ve fonksiyonel kapasitelerinin azalmış olması hastalığa ve tedaviye bağlı morbiditeyi artırmaktadır [6,9]. Bu nedenlerden ötürü ileri yaş grubunda daha az agresif cerrahi tedavi yöntemlerinin uygulanabilirliği sorgulanmaktadır.
Memeye hiç cerrahi girişim (lumpektomi veya mastektomi) yapılmaksızın sadece primer hormonoterapi (HT) verilerek tedavi olanaklı mıdır?
Frajil ve düşkün ileri yaştaki meme kanseri olgularında yapılabilecek cerrahi bir girişimin getireceği morbidite ve mortalite yükünü ortadan kaldırmak için sadece tamoksifen (TMK; primer HT) ile hastaların tedavi edilmesi geçtiğimiz 20 yıl boyunca sorgulanmıştır. Bu çalışmalarla meme tümöründe hormon reseptör ekspresyonu olan (ER pozitif) ancak cerrahiye uygun olmayan ileri yaş hasta grubunda TMKnın tek tedavi yöntemi olarak tercih edilebileceği gösterilmiştir [10,14]. Ancak primer TMK ile cerrahi tedaviyi karşılaştıran çalışmalarda sadece TMK verilmesi sonrası anlamlı olarak daha fazla bölgesel yineleme olduğu ve dolayısı ile sonradan cerrahi girişimlere sıkça ihtiyaç duyulduğu gösterilmiştir [10,11]. Ancak tüm bu çalışmaların meta-analizinde her iki tedavi şekli arasında sağkalım açısından bir fark olmadığı saptanmıştır [15]. Öte yandan meta-analize dahil edilen çalışmaların homojen bir metodolojiye sahip olmadığı görülmüştür. Bir kısım çalışmada hastalar cerrahi tedaviye ek olarak adjuvan TMK alırken diğer çalışmalarda cerrahi kolundaki hastalara adjuvan tedavinin verilmediği saptanmıştır [15]. Ancak yine de prospektif randomize çalışmalarda cerrahi tedavinin sadece primer TMKye göre bölgesel kontrolü anlamlı olarak daha iyi sağladığı gösterilmiştir [10,11,15]. Genel sağkalım açısından ise her iki tedavi kolu arasında şu ana kadar bir fark gösterilememiştir [10,15].
Bütün bu veriler ışığında, fiziksel olarak yeterli ve cerrahi tedavi için uygun olan ileri yaştaki meme kanseri hastalarına standart cerrahi tedavinin uygulanması önerilmektedir. Ancak günümüzde aromataz inhibitörlerinin etkinliğinin TMKye göre daha fazla olduğu göz önüne alındığında primer HT olarak TMK yerine aromataz inhibitörü kullanılmasının bu hastalarda daha iyi bölgesel kontrol sağlayabileceği düşünülmektedir. Bu hipotezi halen sürmekte olan bir başka prospektif randomize çalışma sorgulamaktadır. ESTEEM çalışmasında 75 yaş ve üstü operabl tümörü olan ER pozitif hastalar iki tedavi koluna randomize olmuşlardır. Birinci gruptaki hastalara standart cerrahi tedavi uygulanmakta ve ardı sıra adjuvan HT olarak anastrozol verilmektedir. Diğer tedavi kolunda ise cerrahi rezeksiyon yapılmaksızın sadece primer HT olarak anastrozol tedavisi uygulanmaktadır [16]. Bu çalışmanın sonuçları ile primer HTnin ileri yaştaki meme kanseri hastalarındaki rolü biraz daha açıklığa kavuşmuş olacaktır.
Meme koruyucu cerrahi (MKC) sonrası memeye radyoterapi (RT) verilmeyebilir mi?
MKC için uygun olan meme kanserinde lumpektomi + RT uygulanması mastektomiye göre (meme kanserine özgün sağkalım açısından) dezavantaj yaratmamaktadır [17,18]. Hatta ileri yaş grubunda MKCnin mastektomiye göre daha iyi yaşam kalitesi sağladığı gösterilmiştir [19]. Ancak bütün bu çalışmalarda memeye standart adjuvan tedavi olarak RT verilmiştir. Retrospektif serilerin meta-analizinde 70 yaş ve üstü hastalarda RTnin MKC sonrası verilmesinin verilmemesine göre 5 yıllık bölgesel kontrol açısından mutlak %11'lik bir avantaj sağladığı hesaplanmıştır [20]. Ancak bu analizde yer alan tüm çalışmaların retrospektif olduğu göz önüne alınmalıdır. Öte yandan Martelli ve ark. [21] yaptıkları tek kollu prospektif çalışmalarında 70 yaş ve üstü, 3 cm ve altında tek tümöre sahip, klinik olarak N0 hastalara MKC uygulamışlardır. Çalışmacılar lumpektomi sonrasında cerrahi sınırları negatif olan hastalara hem memeye adjuvan RT vermemişler, hem de herhangi bir aksiller girişim yapmamışlardır. Bu hastalara sadece adjuvan TMK vermişlerdir. 15 yıllık ortanca takip sonucunda hastaların sadece %8'inde aynı memede yerel yineleme saptandığı rapor edilmiştir. Başka bir prospektif randomize karşılaştırmalı çalışmanın alt grup analizinde 60 yaş ve üstü, 1 cm ve altı tümöre sahip, hormon reseptör ekspresyonu pozitif olan hastalarda MKC sonrası RT uygulanmayan ve uygulanan hastalarda (ortanca takip süresi 5.6 yıl) bölgesel yineleme oranları sırası ile %1.2 ve %0 olarak saptanmıştır [22]. Öte yandan bugüne kadar örneklemini ileri yaş hastaların oluşturduğu sadece bir prospektif randomize çalışmanın sonuçları yayınlanmıştır [23]. Ancak bu çalışmada da örneklem hesabında genel sağkalım farkı birincil amaç olarak kullanılmamıştır (tip II hata). Bu yegane çalışmada, Hughes ve ark. [23] çalışmalarında 70 yaş ve üstü, 2 cm ve altı tümörü olan hastalara MKC uygulamışlardır. Lumpektomi sonrasında cerrahi sınırları negatif ve tümöründe hormon ekspresyonu pozitif olan hastaları memeye adjuvan RT verilecek ve verilmeyecek şeklinde iki tedavi koluna randomize etmişlerdir. Tüm hastalar 5 yıl süre ile TMK almışlardır. Ortanca 5 yıl takip sonucunda RT alan ve almayan hastalarda bölgesel yineleme oranları sırası ile %1 ve %4 olarak, 5 yıllık genel sağkalım oranları ise birbirlerine benzer (sırası ile %87 ve %86) saptanmıştır. Bu üç prospektif çalışmada da adjuvan RTsiz sadece MKC yapılan hastalarda saptanan yerel yineleme oranlarının (%1,2-%8) tüm yaş gruplarını içeren MKC + RTnin mastektomi ile karşılaştırıldığı geniş örneklemli çalışmalarda elde edilen MKC + RT sonrasında saptanan bölgesel yineleme oranları ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğu görülmektedir [17,18].
Bütün bu veriler göz önüne alındığında (II. seviye kanıt) 70 yaş ve üstü hastalarda eğer 2 cm ve altı tek tümör var ise, çıkarılan spesimenin cerrahi sınırları temiz ve hormon ekspresyonu pozitif ise MKC sonrası memeye adjuvan RT verilmeyebileceği söylenebilmektedir (B düzeyi tavsiye). Ancak bu konuda nihai kararı vermeden önce PRIME II çalışmasının sonuçlarını da beklemenin doğru bir yaklaşım olacağı bildirilmektedir. Bu çalışmada 65 yaş ve üstü, 3 cm ve altı tümöre sahip meme kanserli kadınlara MKC ile aynı seansta SLN biyopsisi uygulanmaktadır. Cerrahi sınırları ile SLNsi negatif olup hormon reseptör ekspresyonu pozitif olan hastalar MKC sonrası adjuvan RT alacak ve almayacak şekilde iki tedavi koluna randomize edilmektedirler. Her iki koldaki hastaların tümünün adjuvan TMK alması planlanmıştır. Kasım 2009 tarihinde hasta alımının tamamlanması planlanan çalışmada toplam 1300 hastanın randomize edilmesi hedeflenmektedir [24]. Bu çalışmanın ilk fazı olan PRIME I'de her iki tedavi kolu yaşam kalitesi ve maliyet-etkinlik açısından karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada RT verilen ve verilmeyen iki tedavi kolu arasında genel yaşam kalitesi parametreleri açısından fark olmadığı gösterilmiştir. Ayrıca 15 aylık takip sonrasında RT verilmesinin maliyet- etkin bir yöntem olmadığı ortaya konmuştur [25]. Bu çalışmanın verilerine göre bu yaş grubunda MKC sonrası adjuvan RT verilmesinin maliyet-etkin olabilmesi için her iki tedavi kolu arasında, RT verilmesinin lehine, %5'lik mutlak yineleme farkının olması gerektiği öne sürülmektedir. Bunun için de 15 aydan daha uzun bir takip süresine ihtiyaç olduğunun altı çizilmektedir. Bu konuda da sağlıklı çıkarıma varabilmek için PRIME II çalışmasının sonuçlarının açıklanmasını beklemenin gerektiği ileri sürülmektedir.
Sonuç olarak, MKC sonrası memeye adjuvan RT verilip verilmemesi kararının konu hakkındaki kanıt seviyesi yüksek çalışmalardan elde edilen mutlak yarar oranlarına, hastada var olan ek hastalıkların niteliğine, niceliğine ve şiddetine, hastadaki doğal yaşam beklentisine ve son olarak da bilgilendirme sonrası hastanın isteğine göre verilmesi en doğru yaklaşım olacaktır.
Aksiller girişimin (sentinel lenf nodu biyopsisi veya standart aksiller diseksiyon) gerekli olmadığı durumlar var mıdır?
Klinik olarak aksillada belirgin ya da şüpheli metastaz bulgusu olan hastalarda önerilen standart tedavi ileri yaş grubunda da seviye I-II aksilla diseksiyonudur. Öte yandan aksillasında böyle bir bulgu olmayan ileri yaş erken evre meme kanserinde nasıl bir yaklaşım sergilenmesi konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Sentinel lenf nodu (SLN) biyopsisi uygulamaya girdiğinden bu yana kN0 olan yaşlı hastalarda da her yaş grubunda olduğu gibi bu yöntem ile aksiller durumun değerlendirilmesi önerilmektedir. Ancak yine de ileri yaş grubunda SLN biyopsisi de dahil olmak üzere hiç bir aksiller girişimin gerekmediği bir alt grubu tarif edebilmek için çabalar sürmektedir. Özellikle her durumda adjuvan sistemik tedavisine zaten karar verilmiş hastalarda (Npoz olsalar da HT verilecekler) herhangi bir aksiller evrelemenin veya tedavinin gerekli olup olmayacağını sorgulayan prospektif randomize çalışmaların sonuçları yakın zamanda açıklanmıştır. Bunlardan ilki olan Martelli ve ark.nın [26] çalışmasında 65 yaş ve üstü olup, 2 cm ve altı tümöre sahip, klinik olarak aksillası negatif olan hastalar iki tedavi koluna randomize edilmişlerdir. Birinci kolda yer alan hastalara hiçbir aksiller girişim yapılmazken ikinci koldakilere seviye I-II aksilla diseksiyonu yapılmıştır. Tüm hastalara MKC yapılmış, cerrahi sonrasında memeye adjuvan RT ve 5 yıl süre ile TMK tedavisi verilmiştir. Aksiller diseksiyon yapılan hastaların %23'ünde aksiller spesimenlerinin patolojik incelemesinde en az bir adet metastatik lenf nodu saptanmıştır. Öte yandan ortanca 60 aylık takip sonunda aksiller girişim yapılmayan hastaların sadece %1.8'inde sonradan patolojik aksiller lenf nodu tutulumu (aksiller yineleme) ortaya çıkmıştır. Meme kanserine bağlı mortalite açısından iki grup arasında bir fark saptanmamıştır. Bu çalışmada gerekli istatistiki kuvveti sağlayabilecek hasta sayısına ulaşılamamış olması (tip II hata) ve yine her iki tedavi kolundaki tüm hastaların memeye dolayısı ile aksillanın 1. seviyesine tanjansiyel olarak RT almış olması çalışmanın sonuçlarını tartışmalı hale getirmektedir. Bu grubun yaptığı tek kollu prospektif çalışmada ise 70 yaş ve üstü hastalara MKC (aksiller diseksiyon yapılmaksızın) sonrası memeye adjuvan RT verilmemiş ve ortanca 15 yıllık takip içerisinde %4.2 hastada aksiller yineleme görüldüğü rapor edilmiştir [21]. Bu çalışmada karşılaştırma yapılabilecek aksilla diseksiyon yapılan bir tedavi kolunun olmaması sağkalım ve yineleme açısından klinik N0 hastalarda aksillaya girişim yapılmamasının ne gibi bir avantaj ya da dezavantaj oluşturduğu konusunda yorum yapılabilmesini engellemektedir. Bir diğer çalışma olan Uluslar arası Meme Kanseri Çalışma Grubu (IBCSG)'nun 10-93 no'lu prospektif randomize kontrollü çalışmasında 60 yaş ve üstü, T1-3 tümörü olan klinik N0 hastalar iki tedavi koluna randomize edilmişlerdir. Bir kola seviye I-II aksilla diseksiyonu yapılırken diğer kola ise hiç diseksiyon yapılmamıştır. Hastalara meme cerrahisi olarak ya mastektomi yapılmıştır ya da MKC + memeye adjuvan RT uygulanmıştır. Yine her iki koldaki tüm hastalara TMK verilmiştir. Bu çalışmada hem 5 yıllık hastalıksız (AD yapılan ve yapılmayanlarda sırası ile %67 ve %66) hem de 5 yıllık genel sağkalım (sırası ile %75 ve %73) oranları açısından her iki tedavi grubu arasında fark olmadığı saptanmıştır. Aksiller yineleme oranları ise AD yapılan grupta %1 iken, yapılmayan grupta %3 olarak rapor edilmiştir [27].
Kısıtlı kanıt varlığında özellikle 70 yaş üzerindeki klinik N0 erken evre meme kanseri olan hastalarda postoperatif adjuvan tedavi seçimini etkilemeyecekse standart aksiller diseksiyonun yapılmaması önerilebilmektedir (B düzeyi tavsiye). Ancak düşük morbidite oranları göz önüne alındığında klinik olarak N0 olan hastalarda aksiller evreleme için SLN biyopsisinin ileri yaş grubunda da geçerli bir yöntem olduğu göz önünde tutulmalıdır [28]. Bu grup hastada hastanın yaşı, tümörün çapı ve tümörün palpabilitesi kriterlerini kullanarak oluşturulan aksiller SLN negatifliğini tahmin ettirebilecek bir risk stratifikasyon modelinde en düşük risk grubunda dahi %5 hastanın SLNsinin pozitif olduğu gösterilmiştir [29]. Verilecek adjuvan sistemik tedaviyi belirleyeceği düşünülen her durumda hastanın yaşı ne olursa olsun en azından SLN biyopsisi ile aksillanın evrelendirilmesinin önemi vurgulanmaktadır [30].
Sonuç olarak yaşı ne olursa olsun fiziksel kapasiteleri yeterli olan tüm erken evre meme kanseri hastalarında cerrahi tedavi birinci seçenek olmalıdır. Eğer cerrahi tedavi seçeneği MKC olarak belirlendi ise ardı sıra memeye adjuvan RT verilmesi de daha genç yaştaki hastalarda olduğu gibi standart yaklaşım olarak benimsenmelidir. Klinik olarak aksiller tutulum olasılığı düşük olan (kN0) hastalarda SLN biyopsisi yapılması, SLNpoz ya da kNpoz olan hastalarda ise standart aksiller diseksiyon yapılması önerilmektedir. Ancak özellikle genel durum itibari ile fiziki rezervi düşük, hastalıksız yaşam beklentisi kısa olan ileri yaş meme kanseri olgularında yukarıda ayrıntılı olarak bahsi geçen tedavi modifikasyonlarının uygulanabileceği belirtilmektedir.