Spot idrarda kolon kromatografi (HPLC) yöntemi ile bakılan 5-hidroksi indol asetik asit değerinin akut apandisit hastalarında kullanılabilirliğinin değerlendirilmesi

Özet

Amaç: Akut apandisit şüphesi nedeniyle acile başvuran hastalarda, spot idrarda HPLC yöntemiyle bakılan 5- Hidroksi İndol Asetik Asit seviyesinin anlamlılığını değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem: 2009 Mayıs-Temmuz arasında acil cerrahi servisine karın ağrısı nedeniyle başvuran, ortalama yaşları 32.52±12.9 olan 71 hasta prospektif olarak değerlendirilmiştir. Çalışma lokal etik komite tarafından onaylanmıştır. Sonuçlar NCSS 2007 ve PASS 2008 yazılım programı kullanılarak analiz edilmiştir.

Bulgular: Klinik değerlendirme sonrası, 45 hastada apandisit, 26 hastada apandisit harici karın ağrısı tespit edilmiştir. Tüm başvuran hastalardan ilk başvuruda idrar örnekleri alınmıştır. Her 2 grup karşılaştırıldığında spot idrar 5-Hidroksi İndol Asetik Asit düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı saptanmamıştır (p>0.05). Spot idrar 5- Hidroksi İndol Asetik Asit düzeyleri %69.3 özgül, %40 duyarlı, pozitif kestirim oranı %69.23, negatif kestirim oranı %40 olarak ve tanı değeri %50.7 olarak bulunmuştur.

Sonuç: Spot idrar 5-Hidroksi İndol Asetik Asit değeri erişkinlerde akut apandisit tanısında tek tip parametre olarak kullanıldığında limitli teşhis değeri olduğu saptanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Akut apandisit, 5-Hidroksi İndol Asetik Asit

Giriş

Akut apandisit akut karın sendromunun en sık sebebi olup, toplumun yaklaşık olarak %6'sını etkilemektedir. Akut apandisit, 60 yaş altı kimselerde %25 oranıyla akut karında en sık cerrahi neden iken, çocuklarda bu oran %32‘ye kadar çıkar. Appendiks obstrüksiyonunun en sık sebebi fekalittir. Cerrahi karın ağrılarının yayılım paterni ve eşlik eden belirtiler hastalığın tanınmasında önemlidir. Akut apendisitin klasik tablosu iştahsızlık, bulantı, kusma ve periumblikal ağrıyı takiben 4-6 saat içinde ağrının sağ alt kadrana göçmesi ve düşük derecede bir ateş olmasıdır. Appendiksin perforasyonundan sonra lokalize olan ağrı yaygın bir hal alabilir. Olgularının %95'inde ağrı öncesi olmayan iştahsız bir dönem söz konusudur. Appendiks yerleşimi çekal, subçekal, retroileal ve retroçekal olabilir. Bu yerleşim farklılıkları klinik tanıda zorluklar doğurur[1].

Çocuklarda rebound duyarlılığı ağrılı olduğundan ve muayenede kooperasyonu azalttığından rebound bakılması tavsiye edilmez ve acil laparotomi için en sık neden akut apandisitten şüphelenilmesidir. Yaşlılarda daha sık olmak üzere, lökosit sayısı normal olabilir veya perfore apandisitte lökopeni gözlenebilir ve periferik yaymada parçalı nötrofil hâkimiyeti görülebilir. Ulltrasonografide (US) anahtar bulgular, duvar kalınlığının artması (Target sign), komprese edilemiyen appendiks, çevresinde yağ bulunan artmış ekojenite, lokalize periçekal sıvı, apendikolitin gösterilmesi, çapının 6 mm'nin üzerinde olması ve dopler US ile hipereminin gösterilmesidir. US'nin düşük sensitivitesi (%80), yüksek spesifitesi (%90) vardır. Bilgisayarlı tomografi (BT), akut apandisit düşünülen olgularda non-invazif altın standarttır. Lokalize inflamasyon ve apseyi gösterir[2].

Apandisitin klasik bulgularının olmadığı atipik hastalarda tanıdaki karışıklıklar tedavinin gecikmesine yol açar. Acil serviste erken tanı ve cerrahi tedaviyle mortalite %1'in altında iken, perforasyonda %30'a yükselir[3]. Cerrahın akut apandisit ön tanısıyla ameliyat ettiği hastaların %85-90'ında apandisit saptamışsa doğru karar verdiği bildirilmiştir[4].

Serotonin gastrointestinal sistem (GİS) mukozasında enterokromaffin (EC) hücreler, beyinde serotonerjik nöronlar, pineal bez ve trombositlerde depo edilmektedir. GİS mukozasındaki EC hücrelerinden basınç yükselmesi sonucu serotonin salınımı artar. İdrarla 24 saatte çıkarılan 5-Hidroksi İndol Asetik Asit (5- HİAA) miktarı serotonin sentez ve yıkımının bir ölçüsüdür. Serotonin ve 5- HİAA analizi, esas olarak karsinoid tümör tanı ve takibinde yapılır. Kontrol edilemeyen serotonin salınımı ağrıya neden olabilir[4].

Gereç ve Yöntemler

Çalışma S.B. Göztepe E. ve A. Hastanesi'nde Mayıs-Temmuz 2009 tarihleri arasında karın ağrısı nedeniyle başvuran ve akut apandisit düşünülen, 16 yaş ve üzeri olan, çalışmayı kabul eden 71 hasta ile gerçekleştirildi. Çalışma Mayıs-Temmuz 2009 tarihleri arasında yaşları 17 ile 68 arasında değişmekte olan, 32'si (%45,1) kadın ve 39'u (%54,9) erkek olmak üzere toplam 71 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşları 32.52±12.90'dır Çalışma için Sağlık bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi İlaç Araştırma Yerel Etik Kurulundan 57/GC4 kararıyla izin alınmıştır. Yapılan değerlendirme sonrası ön tanısı akut apandisit olan bütün hastalar çalışmaya dahil edildi. Apandisit tanısı anamnez, fizik muayene, laboratuar ve radyoloji (US) sonuçlarıyla konuldu ve yatış yapıldı. Hastaların anamnezi, fizik muayene bulguları, laboratuar sonuçları, radyolojik tetkik sonuçları, 5-HİAA seviyeleri, tedavi şekilleri forma işlendi. Hastalar patoloji sonuçlarına göre ‘'akut apandisit'' ve ‘'akut apandisit olmayan'' olarak iki gruba ayrıldı.

Çalışmadan çıkarılma kriterleri olarak ise, çalışmaya katılmayı reddetmek, 16 yaşın altında olmak, akut barsak hastalığı olmak (dizanteri, gastroenterit, çölyak hastalığı), karsinoid sendromu olanlar, son 72 saatten itibaren muz, avokado, çikolata, balık, yumurta, domates, şeftali, elma, mandalina, fındık, fıstık, ceviz gibi seratoninden zengin besin alanlar, asetaminofen, salisilât, fenasetin, öksürük şurubu, naproksen, imipramin, metanamin, MAO inhibitörleri, DOPA, reserpin, fenotiazin gibi ilaçlar alanlar dâhil edilmedi.

Hastaların tamamından 5-HİAA ölçümü için idrar kabına idrar örneği alındı. Ölçüm spot idrarda HPLC yöntemiyle çalışıldı. İdrar kaplarının dışı, ışık geçirmemesi için siyah renge boyandı.

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma, frekans) yanısıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi ve Fisher's Exact Ki-Kare testi kullanıldı. Multivariate analiz için lojistik analiz uygulandı. Duyarlılık, özgüllük hesaplamalarında tanı tarama testlerinden yararlanıldı. Sonuçlar %95'lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

Bulgular

Hastaların ağrı süreleri 1 gün ile 4 gün arasında değişmekte olup, ortalama ağrı süresi 1.63±0.78 gündür. Olgular “Apandisit olan” (n=45) ve “Apandisit olmayan” (n=26) olmak üzere iki grup altında değerlendirilmiştir. Olguların 38'inde (%53.5) bulantı-kusma, 69'unda (%97.2) karın ağrısı, 30'unda (%42.3) rebounddefans ve 46'sında (%64.8) iştahsızlık görülmüştür. Olguların 41'inde (%57,7) lökosit düzeyi 10000'in üzerinde iken, 26'sında (%36,6) spot idrarda 5-HİAA düzeyi 6'nın üzerindedir.

Apandisit tanısı konulan olgularda bulantı- kusma görülme oranı (%62,2), apandisit olmayan (%38,5) olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). Bulantı-kusma varlığı apandisit olma riskini 2.635 kat arttırmaktadır. Apandisit olan ve olmayan olgularda karın ağrısı görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05) (Tablo 1).

Tablo 1. Görülen şikâyetler.

Apandisit tanısı konulan olgularda rebound- defans (%57.8) görülme oranı, apandisit olmayan (%15.4) olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). Rebound-defans varlığı apandisit olma riskini 7.526 kat arttırmaktadır. Apandisit tanısı konulan olgularda iştahsızlık (%84.4) görülme oranı, apandisit olmayan olgulardan %30.8 istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). İştahsızlık apandisit olma riskini 12.214 kat arttırmaktadır. Apandisit tanısı konulan olgularda lökosit yüksekliği (%73,3) görülme oranı, apandisit olmayan (%30,8) olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). Lökosit yüksekliği apandisit riskini 6.188 kat arttırmaktadır. Apandisit olan ve olmayan olgularda spot idrarda 5- HİAA yüksekliği görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).

Apandisit olan ve olmayan olguların ultrason bulguları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.05). Apandisit olan olgularda ultrason bulgusunun pozitif (%53.3) olma oranı yüksek iken; apandisit olmayan olgularda negatif (%42.3) olma oranı yüksektir. Apandisit tanısına bulantı-kusma, rebound-defans, iştahsızlık ve lökosit parametrelerinin etkilerini lojistik regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde, modelin ileri düzeyde anlamlı (p<0.001) bulunduğu ve Negelkerke R square değerinin 0.540 olarak saptandığı, modelin açıklayıcılık katsayısının (%80.3) iyi düzeyde olduğu görüldü. Modele rebounddefans, iştahsızlık ve lökosit yüksekliğinin etkileri istatistiksel olarak önemli bulunmuştur (p<0.05) (Tablo 2). Rebound- defansın 0.167 kat, iştahsızlığın 0.110 kat ve lökosit yüksekliğinin 0.187 kat apandisit tanısına etkisi olduğu görülmüştür.

Tablo 2. Biyokimya parametreleri.

Lökositin duyarlılığı %73.33, özgüllüğü %69.23, pozitif kestirim değeri %80.48, negatif kestirim değeri %60 ve tanı değeri %71.83'tür.

5-HİAA'nın duyarlılığı %40, özgüllüğü %69.23, pozitif kestirim değeri %69.23, negatif kestirim değeri %40 ve tanı değeri %50.70'tir.

Ultrasonografinin duyarlılığı %75, özgüllüğü %61.11, pozitif kestirim değeri %77.42, negatif kestirim değeri %57.89 ve tanı değeri %70'tir.

Pozitif kestirim değeri ve tanı değeri en yüksek olan lökositin apandisit tanısında ultrasonografi ve 5-HİAA'dan daha anlamlı olduğu görülmektedir (Tablo 5, 6, 7).

Tablo 3. Gruplara göre şikâyetlerin değerlendirilmesi.

Tablo 4. Gruplara göre Lökosit ve 5-HİAA değerlendirilmesi.

Tablo 5. Gruplara göre ultrasonografi bulgularının değerlendirilmesi.

Tablo 6. Gruplara göre ultrasonografi bulgularının değerlendirilmesi.

Tablo 7. Apandisit için tanımlayıcı değerlerin değerlendirilmesi.

Tartışma

Akut apandisitle ilgili bu çalışmamızdaki asıl amaç, apandektomilerdeki negatif laparotomileri önlemek, bu esnada acil şartlarda takip edilen hastalarda oluşan zaman ve iş gücü kaybını engellemek, ayrıca gözlem sırasında tekrarlanan labaratuar bulguları ile meydana gelen maddi kaybın önüne geçmektir.

Akut apandisit tanısında tanıda önceliği hastanın kliniği, fizik muayene bulguları ve hekimin tecrübesi almaktadır. Akut apandisit çok yaygın bir klinik olsa da hala tanısında acil şartlarda güçlükler yaşanmaktadır.

Bendek ve ark.[5] klinik olarak akut apandisit düşünülüp apandektomi yapılan 462 hastanın preoperatif değerlendirmesinde, akut apandisit tanısı için US'nin sensitivitesini %77 olarak bulmuşlardır. Yüksek lökosit değerlerinin sensitivitesini % 77, spesifisitesini %63, PPV(pozitif kestirim değeri) %64 ve NPV(negatif kestirim değeri) %77 olarak bulmuşlar, tanı değerini ise %70 olarak belirlemişlerdir. Bu sonuçlar bizim çalışmamızda sensitivite, spesifite, PPV, NPV ve tanı değeri için sırasıyla %73,33 , %69,23 , %80,48 , %60,00 , %71,83 bulunmuştur. Bendek ve ark.'nın çalışmasıyla benzerlikler göstermektedir[5].

Andersson ve ark.[6], plazma ve eritrositte süperoksit dismutaz enzim aktivitesinin inflamasyonun ilerlemesine paralel olarak gangrenöz ve perfore apandisitlerde arttığını bulmuşlar ve akut apandisit erken tanısının değil, seyrinin takibinde yardımcı bir parametre olabileceğini belirtmişlerdir. Andersson ve ark.[6] akut apandisitte klinik bulguların farklılığı, muayenede uygun olmayan uyarılar ve hastaların kişisel cevaplarındaki farklılıklar dolayısıyla, inflamatuar belirteçlerin klinik bulgulardan daha fazla önem arz ettiği belirtmişlerdir.

Grönroos ve ark.[7], lökosit artışının apandisitin erken tanısında belirleyici olurken, CRP'nin apandisite bağlı perforasyon veya apse sonrası belirgin olarak arttığını göstermişlerdir. Akut apandisitte normal lökosit ve CRP değerlerinin olabileceğini bildirmişlerdir. Köylüoğlu ve ark.[8] apandisit düşünülen hastalarda yaptıkları çalışmada en yüksek duyarlılığı CRP ve eritrosit sedimantasyon hızında (ESH) bulmuşlardır. CRP ve ESH'nin özgüllüğünü ise sırasıyla %90, %40 olarak ölçmüşlerdir. Lökosit duyarlılığını %85 oranında bulmuşlardır. Yine en yüksek pozitif ve negatif tahmin değeri oranları %98 ile CRP'de olmuştur. Türkyılmaz ve ark.[9] CRP'nin duyarlılığını %76, PPV oranını %92 bulmuşlardır. Bu çalışmada en yüksek PPV %94 olarak lökositozda bulunmuştur. CRP erken aşamadaki akut apandisitten çok, ileri aşamadaki akut apandisitlerde belirleyici olmaktadır.

Rordam ve ark.[10] akut apandisit tanısında plazma serotonin düzeyini araştırmışlar plazma serotonin yüksekliği ile apandisit arasında önemli bir ilişki bildirmişlerdir (p<0,05). Histolojik olarak apandisit tanısı konulan ve plazma serotonin düzeyi yüksekliği olan hastalarda %45 duyarlılık, %91 özgüllük, %90 PPV ve %48 NPV tespit etmişlerdir.

Ilkhanizadeh ve ark.[11] 80 olguyu akut apandisit düşünülerek gözleme almışlar, bunlardan 73 hastaya apandektomi uygulamışlardır. Apandektomi yapılan ve patolojik olarak tanısı kesinleştirilen 66 hastanın 65' inde 5-HİAA'yı yüksek bulmuşlardır. Akut apandisitli hastalardaki ortalama 5-HİAA düzeyi ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit etmişlerdir. Klinik olarak apandisitten şüphe edilen hastalarda %98 duyarlılık, %100 özgüllük, %100 PPV ve %93 NPV bulmuşlardır. Bizim çalışmamızda 5-HİAA'nın duyarlılığı %40,00, özgüllüğü %69,23, PPV %69,23, NPV %40,00, tanı değeri %50,70 olarak bulunmuştur ve bu anlamda Ilkhanizadeh ve ark.[11]'nın çalışmasıyla paralellik göstermemektedir.

Bolandparvaz ve ark.[12] akut apandisitte idrar 5-HİAA değerini 32±2,6 μmol/L olarak ölçmüş ve diğer biyokimyasal parametrelere göre daha anlamlı yükseklik bulmuşlardır (p<0,001). Çalışmada cut-off değeri 10μmol/L alındığında 5-HİAA'in sensitivitesi %84, spesifisitesi %88, PPV %90 ve NPV %81 olarak belirlemişlerdir. Bu çalışmada en yüksek CRP değeri gangrenöz apandisit'de 34±8 mg/L, akut apandisit'de 24±5 mg/L, negatif apandektomili hastalarda 16±5.6 mg/L bulunmuş ve bunun tanıda yardımcı bir parametre olmadığı sonucuna varmışlardır.

Akut apandisitte 5-HİAA artışının anlamlı olmadığını gösteren çalışmalar vardır. Oruc ve ark.[13] histopatolojik olarak akut apandisit tanısını doğruladıkları 26 hastanın 15'inde 5-HİAA değerini yüksek bulmuş, testin sensitivitesini %58, spesifisitesini %48 olarak belirlemişler.

Sonuç olarak akut apandisit tanısı koymada önceliğin hekimin bilgi ve deneyimine bağlı olduğunu, olgu sayımız az olmasına rağmen biyokimyasal ve radyolojik çalışmaların tanıya katkı sağlayabileceğini, akut apandisit tanısında spot idrarda 5-HİAA ölçümünün akut apandisit tanısında faydalı olmadığını düşünmekteyiz. Akut apandisit yaygın bir klinik olmasına rağmen tanısının zor olduğunu ve tanı koyarken sadece bir parametrenin değil, eldeki tüm verilerin kullanılmasının negatif laparotomi sayısını azaltacağını düşünüyoruz. Günümüzde inflamatuar belirteçlerin akut apandisit ve akut batın tanısındaki rolü üzerine çalışmalar devam etmekte olup, daha fazla olgu içeren araştırmalara ihtiyaç olduğu düşünülmüştür.

Kaynaklar

1. Fergusen CM. Acute appendicitis. Morris PJ, Wood WC. Oxford text book of surgery. Second Edition. New York, Oxford Medical Publications 2000; 1539-1543.
2. Old JL, Dusing RW, Yap M, Dirks J. Imaging for suspected appendicitis. American Family Physician 2005; 71: 71-78.
3. Lintula H, Pesonen E, Kokki H, Vanamo K, Eskelinen M. A diagnostic score for children with suspected appendicitis. Langenbecks Arch Surg 2005; 390: 164-
4. Gershon MD. Serotonin: its role end receptors in enteric neurotransmission. Adv Exp Med Biol 1991; 294: 221-230.
5. Bendek ES, Murcia MN, Berry GJ, Jeffrey RB. Imaging for suspected appendicitis: Negative appendectomy and perforation rates. Radiology 2002; 225: 131-136.
6. Andersson RE, Hugander AP, Ghazi SH et al. Diagnostic value of disease history, clinical presentation and inflammatory parameters of appendicitis. World J Surg 1999; 23: 133-140.
7. Grönroos JM, Grönroos P. Leucocyte count and C-reactive protein in the diagnosis of acute appendicitis. Br J Surg 1999; 86: 501-504.
8. Köylüoğlu G, Arpacık M, Arıcı S, Ceran C, Kıvanç F. Akut apandisit tanısında inflamatuvar belirteçlerin yeri. Pediatrik Cerrahi Dergisi 2002; 16: 33-37.
9. Türkyılmaz Z, Sönmez K, Demiroğulları B, ve ark. Apandisit düşünülen olgularda laboratuvar testlerinin tanısal değeri. Prospektif çalışma. Pediatrik Cerrahi Dergisi 2000; 14: 107- 110.
10. Rordam P, Mortensen P, Hindberg I, Christiansen J. Acute appendicitis and plasma concentration of serotonin. Acta Chir Scand 1987;153:437-439.
11. Ilkhanizadeh B, Owji AA, Tavangar SM, Vasei M, Tabei SM. Spot urine 5-hydroxy indole acetic acid and acute appendicitis. Hepatogastroenterology 2001; 48: 609-613.
12. Bolandparvaz S, Vasie M, Owji AA et al. Urinary 5-hydoxy indole acetic acid as a test for early diagnosis of acute appendicitis. Clinical Biochemistry 2004; 37: 985-989.
13. Oruc MT, Kulah B, Ozozan O, ve ark. The value 5-hydroxy indole acetic asid measurement in spot urine in diagnosis of acute appendicitis. East Afr Med J 2004; 81: 40-41.