Pozitron emisyon tomografisi (PET) günümüzün en gelişmiş işlevsel görüntüleme tekniğidir. Özgün nükleer sinyal yakalama mekanizması ve görüntü analizi fiziği sayesinde PET görüntülemesinin duyarlılığı ve çözünürlüğü geleneksel nükleer tıp görüntülemesinden bir hayli üstündür.
POZİTRON EMİSYON TOMOGRAFİSİNİN NÜKLEER TEMELİ VE PET/BT İLE GELEN YENİ PARADİGMA
Pozitronlar elektronların karşı-madde eşdeğeridir. Radyoaktif bozulma sürecinde bir pozitron atom çekirdeğinden fırlatıldığında nanosaniyeler içinde bir elektron ile çarpışır ve bu çarpışma her iki atomik parçacığın da yok olmasıyla (anihilasyon) sonuçlanır. Pozitron ve elektronun bu anihilasyonunda, madde-enerji korunumu yasası gereği, trasesi birbirinin tam karşıtı istikametlerde (180 derece) olan iki yüksek enerjili (511 keV) γ (gama) fotonun salınmasıyla sonuçlanır. Bu nedenle, pozitron emisyon tomografisine aynı zamanda “ikili (dual) foton emisyon tomografisi” de denilir. PET görüntüleme cihazında dedektör sistemi bir halka tarzında organize edilmiş gama fotonlara hassas kristallerden oluşur. Birbirine zıt kutuplarda yerleşik kristaller 180 derece açı ile gelen 511 keV fotonları yakalayarak kayda geçirmeye programlanmıştır. Eş zamanlı saptama (coincidence detection) adı verilen bu program sayesinde PET radyoizotopunun vücuttaki dağılımı üç boyutlu olarak haritalanır. Radyoizotop dağılımı bir biyolojik profil içerisinde olacağından, ortaya çıkan 3-boyutlu görüntü de bu biyolojik dağılımın bir yansıması şeklindedir.
PET görüntüleri geleneksel nükleer tıp görüntülerine kıyasla çok belirgin bir netliğe sahipse de anatomik detayların seçilmesi kolay olmadığından aktif tutulumun kesin lokalizasyonunu tanımlamak sorun olmaktadır. İlk jenerasyon PET cihazlarındaki bu sıkıntı sisteme bilgisayarlı tomografi ünitelerinin eklenmesiyle giderilmiştir. İkinci jenerasyon olarak addettiğimiz bu entegre sistemlerde PET ve BT komponentleri iç içe yeralmakta ve her iki görüntüleme bir seansta tamamlanmaktadır. Her iki görüntü verileri daha sonra birbirleri üzerine superimpoze edilmekte, adeta BT görüntüleri biyolojik bir kontrastla renklendirilmektedir. Bugünün ileri entegre sistemleri 120 kesitli BT ile birlikte yüksek çözünürlükte PET ünitelerini kombine edebilmektedir. Görüntülerin okunma aşamasında, gelişkin bilgisayar teknikleriyle PET ve BT verileri değişik yüzdelerle bir araya getirilebilmekte böylece tanımlama ve tanı kabiliyeti maksimalize edilebilmektedir.
Entegre PET-BT modalitesi tıbbi görüntülemedeki yerleşik “kontrast” kavramına bir yenilik getirmiştir. BT’de standart olarak kullanılan iyotlu kontrastın esasen kan akımı ve dokuların kanlanma derecelerini göstermek dışında biyolojik bir özgünlüğü bulunmamaktadır. Tümör ve tümör olmayan dokuların ayrımı kontrastla belirginleşen vaskülarite artışını gösterme prensibine dayalıdır. PET görüntülemesinde ise kullanılan radyofarmasotik/ moleküler işaretleyicinin (molecular probe) niteliğine bağlı olarak biyolojik bir kontrast söz konusudur. Metabolik olarak aktif dokular, tümörler veya neoplastik olmayan inflamatuar lezyonlar artmış F-18 Fluorodeoksiglukoz (FDG) ile seçilmekte, aynı şekilde proliferayon fazında hücre fraksiyonu yüksek tümör ve dokular DNA bünyesine timidin girişini ifade eden F-18 Fluoro L-timidin ile görüntülenebilmektedir. PET/BT teknolojisi tümör metabolizması, değişikliğe uğramış metabolik yolaklar, kan akımı, proliferatif aktivite ve reseptör ekspresyonu gibi onkobiyolojik fenomenleri görüntüleme/haritalama teknolojisidir. Salt görüntülemenin ötesinde ve daha önemli olarak bu hücresel/ dokusal fonksiyonlarin kantitatif analizleri yapilabilmektedir. Klinik pratikte kullanıma girmiş kantitatif ölçüte standart tutulum değeri (standard uptake value, SUV) denilir. Bu birim kullanılan radyofarmasotigin indeks lezyondaki tutulumunun vücuttaki genel dağılıma oranını ifade eder. SUV birimi ifade ettiği fonksiyonun derecesini ölçer. Klinikte tedavi sürecinde tekrarlanan görüntülemelerde SUV tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde son derece objektif bir ölçüttür. Karşılaştırmalı PET/BT çalışmalarında SUV ölçümünün hassasiyetini koruması açısından görüntülemenin yapıldığı koşulların ve bilgisayar analizi yöntemlerinin standart tutulması çok önemlidir.
F-18 FLUORO DEOKSİGLUKOZ (FDG) GÖRÜNTÜLEMESİ
Fluorodeoksiglukoz, adından da anlaşılacağı üzere, glukozun florine edilmiş (PET kullanımında radyoaktif fluorine) anoloğudur. Hücre içine transportu glukoz ile aynı mekanizmayla gerçekleşir. Bu mekanizma glukoz taşıyıcılarını (Glut1-6) kullanan bir kolaylatılmış diffüzyon mekanizmasıdır. Sitoplasmaya geçişi takiben hekzokinaz enzimi marifetiyle, yine glukoz ile aynı biçimde fosforile edilir. Ancak bundan sonraki basamakta, glukoz-6 fosfat dehidrogenaz enzimi için iyi bir substrat olmaması nedeniyle glikolizin daha ileri aşamalarına girmeden hücre içinde birikir. Bu birikim derecesi hücrenin glikolitik aktivitesi ile orantılıdır. Öncülüğünü Warburg’un 1920’lerde yaptığı çalışmalarla temellerini attığı bir onkobiyoljik görüntü[1], tümörlerin glukozu ATP’ye çevirme metabolik yolaklarının glikolize dayalı olmasıdır. Tümörler bu anaerobik yolağı oksijenasyonun yeterli olmasına rağmen tercih etmektedirler. Glukozun anaerobik yolakta laktik aside dönüşümü aerobik yolakta elde edilen enerji tasarrufuna gore bir hayli düşük verimli olduğundan tümörlerin glikolitik aktiviteleri bir hayli artmış durumdadır. İşte metabolik profildeki bu değişiklik FDG-PET ile tümör görüntülemesinin esasını teşkil etmektedir. FDG-PET çok çeşitli kanserlerde uygulamaya girmiş bir moleküler görüntüleme yöntemidir. Bu yöntemledir ki kanserlerin büyük bir bölümünde yukarıda tarif edilen mekanizmayla glukoz metabolizmasının artmış olduğu artık bilinmektedir.
FDG-PET görüntülemesinin evreleme, yeniden evreleme, sistemik ve yöresel tedavilere yanıtın değerlendirilmesi ve radyoterapi tedavi planlamasında yararlarını teyit eden çok sayıda çalışma ve klinik tecrübe mevcuttur[2]. FDG-PET BT’nin zayıf kaldığı alanlarda özellikle öne çıkmaktadır. Meme kanserinde lenf nodu rekürrensleri, özellikle mamarya interna sahası, melanomda intramüsküler/ yumuşak doku metastatik nodülleri, kolorektal kanserde peritoneal/mesenterik metastazlar, tiroid kanserinde radyoaktif iyot tutmayan metastatik odaklar FDG-PET ile daha iyi değerlendirilme olanağı bulurlar. Akciğer kanserinde aksilla metastazları, hepatosellüler kanserde mediastinal nodal metastazlar gibi daha önceleri pek fazla tanımlanmamış metastaz paternleri PET’in rutin ve liberal kullanımıyla sıklıkla gözlemlenmeye başlamıştır.
PET/BT görüntülemesinde FDG metabolik kontrast görevi görmektedir. Kontrastlı BT görüntülemesine FDG’nin entegre edilmesi teknik olarak çok kolaydır. Standart bir BT çalışmasının diagnostik değeri görüntüleme işlemini en fazla 20 dakika uzatacak bir FDG-PET ilavesiyle iki kat artırılabilir[3]. İleride yeni moleküler probların geliştirilmesiyle daha değişik biyolojik kontrast tanımları yaşama geçecektir.
FDG-PET UYGULAMASININ KLİNİK YARARLARINA ÖRNEKLER
Meme Kanseri
Meme kanserinde FDG-PET’in teşhis değeri lokal olarak ilerlemiş ve rekürren/ metastatik olgularda en yüksek derecededir. Aksiller, mamarya interna ve mediastinal rekürrensler PET görüntülemesinde yüksek bir sensitivite ve spesifisite ile tespit edilebilir[4,5]. Erken evre meme kanseri teşhisinde, T1 tümörlerin aksilla metastazlarının gösterilmesinde PET’in değeri çok sınırlıdır. T1 tümörler ve bunların yaptığı aksiller mikrometastazlar hâlen kullanılmakta olan PET teknolojisinin duyarlılık/ çözünürlük eşiğinin altında kalmaktadır[6]. Öte yandan T2 ve daha büyük tümörler, özellikle neoadjuvan tedavi planlanan olgularda PET ile kantitatif olarak değerlendirilebilirler. SUV ölçümü ile tedaviye yanıt en erken ikinci tedavi siklusu sonrası değerlendirilebilir.
Melanoma
FDG-PET’in evre IV melanomlarda hastalığın yaygınlık derecesini değerlendirmede katkısı çok büyüktür. Melanomanın karın içi/intestinal metastazları, küçük yumuşak doku nodülleri FDG-PET ile diğer anatomik görüntüleme yöntemlerinden çok daha yüksek bir duyarlılık ve doğrulukla saptanabilir[7-9]. Yüksek riskli evre III melanom hastalarında metastatik tarama icin FDG-PET/BT seçilmelidir. Bu hastalarda FDG-PET/BT duyarlılığı BT ile mukayese edildiğinde belirgin derecede üstündür. İlk teşhis aşamasında Breslow kalınlıgı 4 mm’den fazla olan melanomlarda eş zamanlı metastaz riski yüksek bulunduğundan bu hastalarda definitif tedavi kararı vermeden önce, hatta sentinel lenf düğümü incelemesinden evvel FDG-PET/BT yapılması çok uygundur.
Kolorektal Kanser
FDG-PET/BT kolorektal kanserlerde hastalığın yaygınlık derecesini tanımlamada çok önemli bir görüntüleme yöntemidir. FDG-PET/BT en ziyade BT’nin tek başına çok zayıf düştüğü peritoneal yayılımı göstermekte yararı vardır. FDG-PET/BT’nin yaygın bir şekilde uygulanmaya başlamasından sonra, aş ina olunmayan uzak nodal metastaz paternleri gözlemlenmiştir. Karaciğer metastazları taramasının standardı üç-fazlı karaciğer BT’si olarak kabul edilmiştir (arterial faz, portal faz ve doku dengesi fazları), FDG-PET burada dördüncü bir faz olarak devreye girmekte ve lezyon metabolik aktivitesini saptayarak sensitivite ve spesifisiteyi belirgin derecede artırmaktadır. Ekstrahepatik metastazların tanısındaki yüksek duyarlılığı nedeniyle FDG-PET/BT karaciğer rezeksiyonu planlanan hastalarda mutlaka uygulanması gereken bir görüntüleme olmalıdır[10-12]. FDG-PET/BT karaciğere yönelik direkt tedavilerde (radyofrekans ablasyounu veya radyomikroküre tedavisi) tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde çok faydalı bir görüntülemedir[13,14]. FDG-PET/BT için çok açık bir endikasyon küratif cerrahi tedavi sonrası yükselen CEA ile başvuran hastalardır. Primer teşhis aşamasında neoadjuvan tedavi düşünülen rektal kanserli hastalarda FDG-PET/BT tedaviye yanıtın izlenmesinde çok yararlı olabilir. Bu hastalarda FDG-PET/BT ayrıca endorektal ultrason ve/veya MRI ile elde edilen evreleme bilgilerini pekiştirme kapasitesine sahiptir.
Tiroid Kanseri
Tiroid kanserinde FDG-PET/BT’nin en açık endikasyonu radyoaktif iyot görüntülemesinin negatif olduğu saptanmış, bilinen veya tiroglobulin yüksekliği ile ciddi bir şekilde rekürrens/metastaz şüphesi bulunan hastaların incelemesidir. İlginç olan bir saptama diferansiye tiroid kanserlerinde radyoaktif iyot tutulumunda progresif bir azalmayla karakterize olan dediferansiyasyon sürecinin FDG tutulumundaki artışla birlikte oluşudur. Metabolik artışın ölçütü FDG tutulumu dediferansiyasyon derecesi ve klinik olarak tümör agresivitesiyle örtüşmektedir[15]. Özetle FDG-PET/BT, radyoaktif iyot görüntülemesinin yeterli veri sağlamadığı rekürren/metastatik hastalığın tanısal güçlüklerinde çok faydalı olmaktadır[16].
PET TEKNOLOJİSİNİN LİMİTASYONLARI
Positron emisyon tomografisinin primer, tekniğin doğasından kaynaklanan limitasyonu positron ejeksiyonu ve dual fotonların eşzamanlı tespit mekanizmalarının fizik kuralları ile alakalıdır. Bir elektron ile çarpışarak kaybolmadan önce positron belirli bir mesafe kateder. Anihilasyon ve bununla birlikte 511 keV dual foton jenerasyonu radyoaktif odaktan takriben 1-2 mm uzakta gerçekleşir. Bu fenomen PET için teorik bir uzaysal çözünürlük limiti getirir. Bunun ötesinde PET/BT cihazinda kullanılan dedeksiyon ünitelerinin ve elektronik işlem sistemlerin hassasiyeti ile ilgili rezolusyon sınırlamaları mevcuttur. Genel anlamda bugünün tüm gövde PET/BT cihazlarında uzaysal çözünürlük 2-3 mm civarındadır. Teknolojinin uygun kullanımı ve beklentilerin gerçekçi olması tekniğin bu limitasyonlarının bilinmesini icap ettirir. Literatürde (özellikle cerrahi) çok sayıda makalede PET’in mikroskopik metastatik odakları göstermede sensitivitesinin düşük olduğu bildirilmiştir. Genel bir kaide olarak 1 cm’den küçük lezyonlarda bu sensitivite %10 düzeyindedir.
PET’de ikinci ana limitasyon rutin kullanıma imzasını atmış FDG ile ilgilidir. Kanser dokusunu işaretlemekte üstünlüğü ispatlanmış olan bu ajan aynı zamanda metabolik aktivitesi yüksek olan diğer dokularca da tutulur. Bu dokulara aktif ve kronik aktif inflamasyon gösteren dokular dahildir. Öte yandan metabolik aktivitesi çok yüksek olmayan kanserlerin FDG tutulumu yeterli olmayabilir. Bu bilgi PET yorumlamasında çok önemlidir. Pozitif veya negatif bulgular yalancıpozitif, yalanci-negatif olarak nitelendirilmemeli, aksine incelenen dokunun metabolik aktivitesi hakkında bilgilendirici olduğu düşünülmelidir. Düşük ve yüksek beyaz küre sayımlarının infeksiyon dışında başka patofizyolojik mekanizmalarla açıklanması, meme kanserinde östrojen reseptör pozitifliği veya negatifliğinin değişik biyolojik anlamlar taşıması gibi örnekler iyi bir analoji sayılabilir.
SON SÖZ
Her yeni teknolojinin optimal klinik adaptasyonu ve kullanımı onun potansiyellerinin ve limitasyonlarının tam olarak kavranmasıyla mümkündür. PET literatürü maalesef yanlış ve haksız karşılaştırmalı çalışmalarla karışmış vaziyettedir. Sensitivite ve diagnostik doğruluk karşılaştırmalarında FDG-PET ve BT karşılaştırmaları yapılmaktadır. Bu karşılaştırmalar PET/BT teknolojisinin potansiyelini göstermekten uzaktır. Klinik değeri olan karşılaştırmalar BT ve PET/BT ile PET ve PET/BT arasında yapılmalıdır, maalesef bu kabil çalışmalar azınlıktadır. PET/BT kavramı, umarım ki, bilimsel doğrulama adına daha fazla askıda tutulmaksızın klinikteki hak ettiği yerine konulur. Bugüne kadar olan gecikmenin sebebi kanımca yanlı piyasa ekonomisi ve politikalar ile önyargılı hekimlerdir. Aslına bakacak olursak klinik görüntüleme gerektiren onkolojik cerrahi olgularında PET-BT en uygun modalitedir.