Özet
Amaç: Erken evre meme kanseri tedavisinde, meme koruyucu cerrahi tedavi seçeneği son 10 yılda gittikçe daha sık kullanılır olmuştur. Biz de çalışmamızda aksiller lenf bezi metastazı olmayan hastalarımızda meme koruyucu cerrahi tedavisinin uzun süreli takiplerindeki sağkalım etkinliğini araştırdık. Yöntem: 1995 - 2003 tarihleri arasında infiltratif duktal meme kanseri nedeniyle ameliyat olan ve aksiller lenf bezi metastazı olmayan 42 hasta çalışmaya alındı. Bu hastaların 25'ine (% 59.5) modifiye radikal mastektomi (MRM), 17'sine (% 40.5) ise meme koruyucu cerrahi (MKC) ameliyatı uygulandı. MKC yapılan hastaların tümüne radyoterapi ile iki gruptaki hastalardan T2 ve T3 tümörü olan hastalara postoperatif dönemde antrasiklin içeren adjuvan kemoterapi ve reseptör durumuna göre hormonoterapi verildi. Hastalar ilk 2 yıl 3 ayda bir, daha sonra 6 ayda bir fizik bakı ve görüntüleme yöntemleri kullanılarak takibe alındılar. Bulgular: Hastaların tümü çalışma süresince takip edildiler (6 - 105 ay). Her iki grup arasında hasta yaşı, tümör lokalizasyonu, menapoz durumu ve çıkartılan lenf bezi sayısı açısından fark bulunmadı. MKC ameliyatı yapılan 1 (%5.8) hastada yerel nüks saptanarak total mastektomi ile tedavi edildi, diğer 1 hastada da 80. ayında akciğer ve karaciğer metastazları saptandı. MRM uygulanan 4 (% 16) hastada 6 - 24 ay arasında karşı memede infiltratif duktal karsinom saptandı. Her iki grupta da kaybedilen hasta olmadı. Sonuç: Erken meme kanserli hastalarda MKC ameliyatı hastalıksız ve toplam sağkalım açısından MRM ameliyatları kadar güvenli bulundu.
Giriş
Meme kanseri 40 - 55 yaşlarındaki kadınlarda görülen kanserlerin %50'sini oluşturur. İnsidensinin artmasına karşın, tarama yöntemlerinin daha sık kullanılması sayesinde, meme kanserine bağlı ölüm oranları düşmektedir[1]. Tarama amacıyla düzenli mamografi yönteminin kullanılmasının ölüm oranını %29 azalttığı bildirilmektedir[2]. Ancak, ülkemizde tarama yöntemlerinin yaygın olarak kullanılamaması nedeniyle, hastalar, memelerinde kitle fark ettikten sonra tedaviye yönlenmekte, erken evrede tanı ve tedavi şansını azaltmaktadır. Günümüzde meme kanserinin davranış şeklinin Halsted[3] veya Fisher'in[4] teorilerinden farklı olarak, bir kısmında yerel gelişim gösterdiği, bazı hastalarda ise başlangıçtan sistemik olduğu kabul edilmektedir. Bu nedenle yerel kontrolü sağlamak amacıyla uygulanan cerrahi yöntem, modifiye radikal mastektomiden meme koruyucu cerrahiye doğru popülarite kazanmaktadır. Biz de çalışmamızda, aksiller lenf bezi metastazı olmayan hastalarda modifiye radikal mastektomi ile meme koruyucu cerrahinin sağkalım üzerine etkinliklerini karşılaştırdık.
Materyal ve Metod
Kliniğimizde, Ocak 1995 - Aralık 2003 tarihleri arasında infiltratif duktal meme kanseri nedeniyle 218 hastaya cerrahi tedavi uygulandı. Cerrahi yöntem, cerrahın hasta ile birlikte konuşarak vardıkları seçime göre, hastalar yapılacak ameliyat konusunda bilgilendirilip, aydınlatılmış onamları imzalatıldıktan sonra, modifiye radikal mastektomi (MRM) veya meme koruyucu cerrahi (MKC) olarak uygulandı. Bu geriye dönük çalışmada, meme kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastalardan, aksiler diseksiyonda en az on lenf bezi diseke edilip metastaz saptanmayan ve uzak organ taramalarında metastazı olmayan hastalar çalışmaya alındı. Aksilla diseksiyonunda ondan az lenf bezi çıkartılan, yeterli sayıda çıkartılsa bile lenf bezi metastazı olanlar veya ameliyat öncesi bilinen uzak metastazı olan hastalar çalışmaya alınmadılar. Ayrıca, klinik protokolü olarak meme koruyucu cerrahide tümörün cerrahi sınırdan en az 1 cm. uzaklıkta olma koşulu arandı. Bu koşula uyulup uyulmadığına rutin patolojik inceleme sonunda karar verildi. Kliniğimizde bu koşul için "frozen" yöntemi kullanılmamakta ve 1 cm.den az güvenlik sınırı olanlara ikinci seansta MRM yapılmaktadır. Kliniğimizde MKC protokolü olarak lumpektomi yöntemi tercih edilmekte, ayrı kesiden aksiller diseksiyon uygulanmaktadır. Klinik olarak, multisentrisite, tümörün santral yerleşimli olması MKC için göreceli olarak tercih edilmeme nedeni oldu. Ayrıca hastaların bir kısmı kırsal bölgede oturduğundan radyoterapi almasındaki güçlükler dolayısıyla MRM yöntemini tercih etmişlerdir. MKC ameliyatı yapılan hastaların tümüne radyoterapi ile iki gruptaki hastalardan T2 ve T3 tümörü olan hastalara postoperatif dönemde antrasiklin içeren adjuvan kemoterapi ve reseptör durumuna göre hormonoterapi verildi. Hastalar ilk 2 yıl üç ayda bir, daha sonra 6 ayda bir fizik bakı, akciğer grafisi, üst batın ve meme ultrasonografisi ile mamografi içeren görüntüleme yöntemleri kullanılarak takibe alındılar. MRM ve MK cerrahi yöntemleri kullanılan hastalar yerel yineleme ve uzak metastaz gelişme açısından geriye dönük olarak karşılaştırıldılar. İstatistiksel analizler, SPSS 11.0 paket programı kullanılarak ki-kare ve Students' t testleri ile yapıldı. Sağkalım süreleri için Kaplan-Meier, bunların karşılaştırmaları için log rank testleri uygulandı.
Sonuçlar
1995 - Aralık 2003 tarihleri arasında infiltratif duktal meme kanseri nedeniyle cerrahi tedavi uygulanan 218 hastadan çalışma kriterlerine uygun olan 42 hasta geriye dönük olarak incelendi. Bu hastaların 25'ine (%59.5) modifiye radikal mastektomi (MRM), 17'sine (%40.5) ise meme koruyucu (MKC) ameliyat uygulandığı ve MKC uygulanan 17 hastanın tümünde patolojik inceleme sonrası 1 cm.lik güvenlik sınırı hedefine ulaşıldığı görüldü. Bu nedenle hiçbir hastaya re-rezeksiyon veya sınır ihlali nedeniyle MRM uygulanmamıştır. Çalışmaya alınan hastaların hiçbirinde ailesel öykü saptanmadı. 40 yaş altındaki hastalardan 4'üne (%57.1) MKC, 3'üne (%42.9) MRM uygulanırken, 40 yaş üstündeki hastalara ise MKC ve MRM oranları sırasıyla %37.1 (n:13) ve %62.9 (n:22) idi (p=0.000). Ortanca yaş ise MRM grubunda ve MKC grubunda sırasıyla 50.9±9.9 ve 51.6±14.0 idi (p= 0.865) (Tablo 1). Hastaların menapoz durumları Tablo 1'de gösterilmiştir. MRM yapılan hastaların 18'i (%72), MKC yapılanların ise 8'i (%47) şehir merkezi dışında bir kasaba veya köyde yaşamakta idi. MRM yapılan hastaların 10'unda tümör sol, 11'inde ise sağ tarafta, 4 hastada ise bilateral yerleşimli idi. Bilateral yerleşimli olanlar karşı memede 6 - 24 ay sonra ikinci bir primer olarak beliren tümörlerdi. MKC grubunda ise tümör 11 hastada sol, 6 hastada ise sağ memede idi (p= 0.226). TNM sınıflamasına göre, tümör sırasıyla MRM grubunda 5, 18 ve 2; MKC grubunda ise 10, 7 ve 0 hastada T1, T2 ve T3 çapında idi (p= 0.034) (Tablo 2). Ancak, Evre I'deki hastalara MKC'nin (%66.7) MRM'ye (%33.3) göre daha fazla tercih edildiği görüldü (p=0.027). Tümör lokalizasyonu ve çıkartılan lenf bezi sayısı Tablo 2'de gösterilmiştir. Her iki grup arasında tümör lokalizasyonu, menapoz durumu ve çıkartılan lenf bezi sayısı açısından fark bulunmadı. Çalışmanın protokolü olarak bu çalışmadaki hastalarının hiçbirinde metastatik lenf bezi yoktu. Hastaların tümü çalışma süresince takip edildiler. Bu çalışma grubundaki hastaların tümünün gerekli adjuvan olarak belirlenen kemoterapi ve radyoterapi tedavisini tamamladığı görüldü. Takip süresi ortalama 62.4 (6 - 105) aydı. MKC yapılan 1 (% 5.8) hastada yerel yineleme saptanarak total mastektomi ile tedavi edildi, diğer 1 (%5.8) hastada da 80. ayında akciğer ve karaciğer metastazları saptandı. Bu hastalarda hastalıksız sağkalım süresi medyan 84±3 aydı. MRM uygulanan 4 (% 16) hastada 6 - 24 ay arasında karşı memede yeni bir primer olduğu patolojik incelemesi sonucu bildirilen infiltratif duktal karsinom saptandı. Dört hastanın tümüne o taraf memeye MRM uygulandı. Bu grupta takip süresi içinde tüm hastalar hastalıksız ve sağ idi. Yerel yineleme ve uzak metastaz açısından her iki grup arasında istatistiksel fark saptanmadı (log rank p= 0.280) (Grafik 1). Her iki grupta da takip süresince kaybedilen hasta olmadı.
Tartışma
Meme kanseri insidansının günümüzde giderek artması ve daha fazla saptanması nedeniyle dünya çapında 5 milyon kadının bu hastalıktan etkilendiği düşünülmektedir[5]. Meme kanserli kadınlarda, memenin korunmasına yönelik meme koruyucu cerrahinin uygulanması (radyoterapi ile birlikte) hastalarda zaten var olan travmanın en azından kozmetik açıdan azaltılması ve yaşam kalitesini artırması yönünde büyük yararı olmuştur[6,7]. Birçok çalışmada radyoterapi ile birlikte yapılan meme koruyu cerrahinin bu hedefe ulaşıp ulaşmadığı irdelenmiştir[8-11]. Ancak daha önemlisi, bu yöntemin sağkalım açısından mastektomiye göre daha riskli olup olmadığı araştırılmıştır. Retrospektif[12-14] ve randomize[4,15,16] çalışmalar bu iki yöntem arasında sağkalım açısından fark bulmamıştır. Bu iki yöntemin karşılaştırıldığı 12 ve 20 yıllık takip çalışmalarında da benzer sonuçlar elde edilmiştir[17,18]. Bu geniş hasta gruplu çalışmaların sonuçlarından sonra meme koruyucu cerrahinin giderek daha yaygın kullanılması ile birlikte meme koruyucu cerrahiye uygun olan veya kontendikasyonu olmayan birçok hastanın da bu seçenekten yararlanmadığı görülmektedir[19,20]. Bu seçim tümörün çapı ile ilgili olduğu kadar hastanın yaşı, ırkı, sosyoekonomik durumu, cerrahın ve hastanenin tutumu ile de alakalı olabilmektedir[19,21-25]. Otuz bin hastalık bir seride hastaların %47.3'üne meme koruyucu cerrahi uygulanmıştır[24]. Bu seride, hastaların %7'si 40 yaş altında olurken, %51'i 60 yaşın üstündedir. MKC özellikle yaşlı hastalarda çok iyi yerel kontrol ve sağkalım sağladığı bildirilmiştir[25]. Cerrahların yaşlı hastalara MKC'yi daha fazla önerdiği ve yaşlı hastalarda yaşın tedavi seçeneğinde bağımsız bir faktör olduğu iddia edilmektedir[26,27]. Bizim serimizde ise estetik kaygılar ön planda tutularak gençlere daha çok MKC uygulanmıştır. Karar aşamasında hastaların isteği de önemsendiğinden genç hastaların (40 yaş altı) MKC'yi, yaşlı (40 yaş üstü) hastaların ise MRM'yı tercih ettikleri varsayımında bulunabiliriz. Ayrıca şehir merkezinde oturan hastalara da MKC uygulandığını görmekteyiz. MKC seçiminde en önemli faktörlerden biri de tümörün boyutudur. Los Angeles bölgesine ait kanser araştırma bulgularına göre 2 cm'den küçük tümörü olan hastaların %58'ine MKC, %42'sine MRM uygulanırken; 5 cm'den büyük tümörlerde MKC ve MRM oranları sırasıyla %10 ve %89 olarak saptandı (p<0.0001)[24]. Bizim serimizde de kliniğimiz protokolü gereğince 5 cm'den büyük tümörlere hiç MKC uygulanmamıştır. Bu seçim sadece tümör boyutu ile sınırlı kalmayıp, tümörün evresi ile de ilişkilidir. Kliniğimizde uygulanan protokol çerçevesinde yapılacak cerrahinin seçiminde hasta ile ameliyatı uygulayacak cerrahın birlikte karar vermesi aşamasında erken evre meme kanserlerine MKC'nin daha fazla yapıldığı görülmektedir. MKC'nin uygulanabilecek en büyük tümör boyutu konusunda fikir birliği yoktur. Bununla birlikte, tümör boyutu ile memenin büyüklüğü arasında bir uyumun olması gerektiği konusunda neredeyse fikir birliği vardır. Bu anlamda küçük memesi olan hastalar nadiren 3 cm'den büyük tümörlere MKC'yi kozmetik açıdan tolere edebilirler. İlginç olarak sosyoekonomik seviyesi düşük olan hastalarda MKC'nin daha az uygulanıyor olmasıdır. Birçok çalışmada sosyoekonomik seviyesi düşük olan hasta grubuna MKC'den daha fazla olarak MRM yapıldığı saptanmıştır[19,21-24]. Bu fark bu hasta grubunun radyoterapi tedavisini tamamlamadaki zorluklardan, ulaşım veya iş yaşamındaki düzen ile ilgili problemlerden kaynaklandığı olasıdır. Bizim de MKC'yi az uygulamamızın nedenlerinden biri de hastane olarak tedavi ettiğimiz hasta grubunun düşük sosyoekonomik sınıfa ait olmasıdır diye düşünüyoruz. Hasta grubumuzun tamamını, kendisi ve/veya eşi bir iş yerinde çalışan işçi sınıfı oluşturmaktadır. MRM uyguladığımız hastalarımızdan ancak yedisi şehir merkezinde oturmaktadır. Kliniğimizde MKC uygulanan hastaların evresinin ne olursa olsun radyoterapi alması önerildiğinden hastaların radyoterapi merkezine erişimin bir sorun olabileceği bilinmektedir. Bu nedenle, cerrahın hasta ile karar verme aşamasında bu faktörün etkili nedenlerden biri olduğunu düşünüyoruz. MKC sonrası yerel yineleme sorunu bu yöntemin yumuşak karnıdır. Birçok çalışmada lokal yineleme oranı %5-20 arasında değişmektedir[28-31]. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) tarafından düzenlenen bir çalışmada erken dönem meme kanserli 50 çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde pozitif cerrahi sınır ve yüksek graydli karsinoma "in situ" varlığının, genç yaş ile ameliyat sonrası tedaviye radyoterapi eklenmemesini yerel yinelemeyi artırdığı saptanmıştır[32]. Ülkemizde yapılan bir çalışmada çok değişkenli analiz sonucu yerel yineleme ile tek faktörün pozitif cerrahi sınır olduğu bulundu[33]. Bununla beraber, Swenson[34] sadece pozitif lenf bezi metastazı ve negatif östrojen reseptör varlığının MKC sonrası yerel yineleme riskini artırdığını iddia etti. Pozitif lenf bezi varlığının yerel yineleme riskini 3 kez daha fazla artırdığını ve yerel yineleme olan hastaların yarısında ise uzak metastaz geliştiği bildirilmektedir[35]. Yerel yinelemedeki bu göreceli artışı azaltmak amacıyla tedaviye kemoterapinin eklenmesi önerilmektedir[36,37]. NSABP B-06 çalışmasında MKC uygulanan lenf bezi negatif hastalara kemoterapi eklenmesinin yerel yinelemeyi azalttığı gösterilmiştir[38]. Mirza[35] ise erken evredeki hastalarda bile MKC sonrası kemoterapi verilmesinin yerel yinelemeyi % 80 oranında azalttığını bildirdi. NSABP B-14 çalışmasında da östrojen reseptörü pozitif olan hastalarda sağaltım protokolüne tamoksifen ilavesinin de yerel yinelemeyi azalttığı gösterilmiştir[37]. Çalışmamızda böyle bir karşılaştırma yapmamakla birlikte, T1 dışındaki hastalara kemoterapi ve östrojen reseptörü pozitif olan hastalara da tamoksifen verildi. Cerrahi sınır pozitifliğinin de yerel yineleme oranını arttırdığını bildiren birçok çalışma vardır[39-42]. Klinik protokolü olarak "frozen" incelemenin sınır ihlalini saptamada yeteri kadar güvenli olmadığını düşünmekteyiz. Bu nedenle kliniğimizde, patoloji inceleme sonrası cerrahi sınırı pozitif gelen hastalarda MRM uygulanmaktadır. Kemperman[43] yerel yinelemesi olan hastada hastalığa bağlı sağkalım oranının da azaldığını göstermiştir. Her ne kadar MKC sonrası MRM yapılarak yeterli sağkalım oranı sağlandığı iddia edilse de, bazı yazarlar, MRM sonrası gelişen yineleme gibi, MKC sonrası gelişen yinelemenin de kötü prognozun bir belirtisi olduğunu söylemektedirler[44,45]. Meme kanserlerinin ancak %5 kadarının genetik predispozisyonu olduğu bildirilmektedir[46] Ailesel öyküsü veya özgeçmişi olarak (doğum yapmamış, emzirmemiş gibi) yüksek riskli kadınların MKC'ye uygun olup olmadığı tartışma konusudur. Cenevre Meme Kanseri Kayıt Sistemi (Geneva Familial Breast Cancer Registry) tarafından yapılan bir çalışmada erken dönem meme kanserli hastalarda ailesel öyküsü olanlar (58 hasta) ile ailesel öyküsü olmayanlar (575 hasta) arasında 5 yıllık sağkalım açısından fark saptanmamıştır[47]. Ancak bir başka çalışmada herediter meme kanserli hastalarda MKC sonrası yerel yineleme oranları sporadik olgulara göre daha fazla bulunmuştur[48]. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları olan meme kanserli kadınların (131 hasta) herediter yatkınlığı olmayanlar (261 hasta) ile karşılaştırıldığı bir diğer çalışmada ise MKC sonrası yerel yineleme açısından benzer olduğu görülmüş, bu benzerliğin de ailesel öyküsü olan hastaların meme kanserlerinin radyoterapiye daha duyarlı olabileceği hipotezine dayandırılmıştır. Bu çalışma sonucu yazarlar ailesel öyküsü olan meme kanserli kadınlara MKC'yi önerebilecekleri sonucuna varmışlardır[49]. Çalışmamızda ise ailesel öyküsü olan hasta bulunmamakla birlikte, kliniğimizde protokolümüz gereği ailesel veya özgeçmiş olarak yüksek riskli hastalara MRM önermekteyiz. Sonuç olarak, sınırlı hasta sayının bulunduğu bu çalışmamızda, erken evre lenf bezi tutulumu olmayan hastalarda MKC, MRM'ye benzer sağkalım oranı sağlamakta ve hasta memnuniyeti ile uygun olgularda tercih edilen bir cerrahi tedavi yöntemi olduğu kanısındayız.
