Özet
Amaç: Bu çalışmanın amacı Evre III-B meme kanseri tanısı sonrası evre düşümü sağlanıp mastektomi ve aksiller disseksiyon uygulanan hastalarda prognoz üzerine etkili faktörlerin belirlenmesidir. Yöntem: Neoadjuvan kemoterapi (NAKT) ile evre düşümü sağlanan Evre IIIB meme kanserli 97 olguya mastektomi ve aksiller disseksiyon uygulandı. Histopatolojik tanılar, reseptör durumu, aksillada metastatik lenf nodülünün olması, metastatik lenf nodülünün sayısındaki artış, ortalama metastatik / örneklenen lenf nod oranı, neoadjuvan kemoterapi protokolü, tamoksifen kullanımı, menopoz durumu ve histopatolojik tanıların 5 yıllık sağkalıma etkisi araştırıldı. Bulgular: Olguların aksiller disseksiyon materyalleri incelendiğinde 10-42 (ortalama 18,57±0,76) lenf nodülünün çıkarıldığı görüldü. 0-37 (ortalama 8,6±0,79) lenf nodülünde ise metastatik yayılım vardı. Reseptör çalışılmış olan 80 olgunun % 35'inde östrojen reseptör pozitifliği, histopatolojik olarak olguların 86'sında (% 88,7) invaziv duktal karsinom saptandı. Beş yıllık sağkalım oranı % 38,7 ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı % 28 idi. Tek değişkenli analiz sonuçlarına östrojen reseptör negatifliği, aksilladaki lenf nodülü sayısının yüksekliği, histopatolojik olarak inflamatuar karsinom varlığı sağkalım üzerine istatistiksel olarak anlamlı şekilde olumsuz etki gösterdi. Bu faktörlerin çok değişkenli analiz verilerine bakıldığında ise ER negatifliği, aksiller lenf nodülü metastazı varlığının sağkalıma etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Sonuç: Lokal ileri evre meme kanserinde östrojen reseptör negatifliği, aksilladaki pozitif lenf nodülü sayısının ve pozitif lenf nodüllerinin örneklenen toplam lenf nodülüne oranının yüksekliği ve histopatolojik olarak inflamatuar karsinom varlığı sağkalım üzerine istatistiksel olarak anlamlı şekilde olumsuz etki gösterir.
Giriş
Evre III-A ve III-B meme kanserleri lokal ileri evre meme kanseri (LİMK) olarak kabul edilirler. Lokal ve uzak yineleme olmadan hastalıksız sağkalım sağlayabilmek için cerrahiye ek olarak kemoterapi ve radyoterapi protokolleri tedavinin bir parçasıdır. Neoadjuvan olarak kemoterapi ve/veya radyoterapi, cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi ve radyoterapi uygulanır. En sık tercih edilen kemoterapi protokolleri ise FAC/FEC (5-FU+adriamycin-epirubicin+cyclophosphamide) ve CMF'dir (cyclophosphamide, methotrexate,5-FU ) [1]. Meme kanserinde yaş, menopozal durum, aksiller lenf nodülü durumu, tümör boyutu, histolojik tümör tipi, histolojik derecelendirme, evre, vasküler ve perinöral invazyon, tümör sınırı, lokal deri ve/veya meme başı tutulumu, tümör nekrozu, multisentrisite, multifokalite, anjiogenezis, mitotik indeks, östrojen ve progesteron reseptör durumu, c-erbB2 onkogen ekspresyonu gibi birçok prognostik faktör vardır [2]. Bu faktörlerden tümör boyutu, lenf nodülü durumu ve histolojik evre prognozu belirleyen en önemli faktörlerdir. Biz bu çalışmamızda Evre III-B meme kanseri tanısı sonrası neoadjuvan kemoterapi ile evre düşümü sağlanıp mastektomi ve aksiller disseksiyon uygulanan hastalarda prognoz üzerine etkili faktörleri tespit etmeyi amaçladık.
Materyal ve Metod
Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Cerrahi Kliniği'ne 1996-2003 yılları arasında Evre IIIB meme ca tanısı ile başvurup neoadjuvan kemoterapi (NAKT) uygulanan ve sonrasında evre düşümü sağlanarak mastektomi ve aksiller disseksiyon uygulanan 97 olgu retrospektif olarak incelendi. Neoadjuvan olarak 27 olguya (%27,8) CMF ortalama 3 siklus, 61 olguya (% 62,9) FAC/FEC ortalama 3,6 siklus, 8 olguya (% 8,2) Navelbine+Doxorubicine ortalama 3,4 siklus, 1 olguya da(% 1,1) Docetaxel+Doxorubicine 3 siklus uygulandı. Yeterli aksiller disseksiyon için en az 10 lenf nodülünün örneklenmiş olduğu hastalar çalışmaya dahil edildi [3-4]. Cerrahi sonrası tüm olgulara adjuvan kemoterapi ve tedaviyi aksatan 5 olgu dışında tüm olgulara radyoterapi uygulandı. Adjuvan tedavi komplikasyonu nedeniyle hiçbir tedavi yarıda bırakılmadı. Demografik dağılım, ortalama yaş, örneklenen ortalama lenf nodülü sayısı, metastaz tespit edilen ortalama lenf nodülü sayısı (MN), ortalama metastatik lenf nodülü / örneklenen toplam lenf nodülü oranı (MN/N) hesaplandı. Histopatolojik tanılar, östrojen reseptör durumu (ER), aksillada metastatik lenf nodülünün olması, metastatik lenf nodülü sayısındaki artışın sağkalıma etkisi araştırıldı. Histopatolojik olarak olguların 86'sı invaziv duktal karsinom (% 88,7), 6'sı invaziv lobuler karsinom (% 6,2), 5'i diğer (%5,1) grubunda idi. Olguların 80'inde ER çalışılmış olup 28'inde (% 35) pozitifti. Tümör çapları T4 olduğundan bu çalışmada değerlendirmeye alınmadı. lada metastatik lenf nodülünün olması, metastatik lenf nodülü sayısındaki artışın sağkalıma etkisi araştırıldı. Histopatolojik olarak olguların 86'sı invaziv duktal karsinom (% 88,7), 6'sı invaziv lobuler karsinom (% 6,2), 5'i diğer (%5,1) grubunda idi. Olguların 80'inde ER çalışılmış olup 28'inde (% 35) pozitifti. Tümör çapları T4 olduğundan bu çalışmada değerlendirmeye alınmadı.
Sonuçlar
Hastaların tümü kadın olup yaş ortalaması (±standart sapma) 46,3± 1,05 (23-72 yaş) idi. Olguların aksiller disseksiyon materyalleri incelendiğinde, ortalama 18,57±0,76 (10-42) lenf nodülünün çıkarıldığı görüldü. Ortalama 8,6±0,79 (0-37) lenf nodülünde ise metastatik yayılım vardı (Tablo 1). Her olgu için metastatik aksiller lenf nodülü sayısı örneklenen aksiller lenf nodülü sayısına oranlandığında ise, (0,45±0,03) lük (0-1) ortalama elde edildi. Bu da örneklenen lenf nodüllerinin neredeyse yarısının metastatik olduğu sonucunu verdi. Çalışmaya alınan 97 olgunun 65' i (% 67) ilk 5 yıl içerisinde uzak metastazlar neticesinde hayatını kaybetti. 5 yıllık sağkalım oranı % 38,7 ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı % 28 idi (Tablo 1). Zamana bağlı genel sağkalım düzeyi grafiksel olarak verildi (Şekil 1). Tek değişkenli Cox regresyon analizi sonucu Yaş, ER, MN, MN/N, INF (İnflamatuar Meme ca) sağkalıma etkisi istatistiksel olarak anlamlı iken KT ve menopoz etkisiz bulundu (Tablo 2). Genel sağkalım üzerinde etkisi olabileceği düşünülen kategorik risk faktörlerinden ER, INF ve tamoksifen kullanma durumunun zamana bağlı genel sağkalım düzeylerine bakıldığında tek değişkenli Kaplan Meier log rank analizi ile istatistiksel olarak anlamlı ölçüde sağkalımı etkilediği tespit edildi ve grafik olarak verildi (Tablo 3, şekil 2 ve 3. Sırasıyla p=0,025; p=0,008; p=0,042). Olguların menopoz, kemoterapi, ER durumu, tamoksifen kullanım durumu ve inflamatuar ca durumu ile elde edilen ortalama verilerin istatistiksel olarak karşılaştırılması (Mann Whitney ve Kruskal Wallis test) sonucu ER durumu istatistiksel olarak anlamlı bulundu(Tablo 4, p=0,010). Bu faktörlerin backward stepwise cox regression çok değişkenli analiz verilerine bakıldığında ise ER negatifliği ve aksiller lenf nodülü metastazı varlığı istatistiksel olarak anlamlı bulundu ve bulgular bir tablo halinde verildi (Tablo 5, sırasıyla p=0,004; p=0,006).
Tartışma
Meme kanserinde sağkalımı belirleyen birçok faktör vardır. Bunların arasında önemli faktörlerden birisi de aksiller lenf nodülleri tutulumu olup olmamasıdır. Amersi ve ark. [5] yaptıkları bir çalışmada aksiller lenf nodüllerinin durumunun sağkalımı etkileyen en önemli gösterge olduğunu, evrelemenin tümör büyüklüğü ve aksiller lenf nodülü metastazının varlığına göre yapıldığını, lenf nodülü sayısının prognostik olmasının yanısıra tedavi seçeneklerini etkilemediğini belirtmişlerdir. Sentinel lenf nodülü (SLN) haritalaması ve disseksiyonunun daha düşük cerrahi morbiditeye sahip olduğunu, aksilla durumunu değerlendirmede aksiller lenf nodülü disseksiyonundan (ALND) daha duyarlı ve doğru bir teknik olduğunu tespit etmişlerdir. Ancak Van Nuys indeksi yüksek duktal karsinoma insitulu hastalarda aksilla durumunu değerlendirmede, lokal ileri evre meme kanserlerinde tedavinin geleceğinin planlanmasında SLN tekniğinin kullanıldığını, birçok merkezde sentinel lenf nodülü negatif geldiğinde aksiller lenf nodülü disseksiyonunun artık yapılmadığını bunun yanında palpabl aksiller lenf nodülü saptandığında ALND'nun tedavi ve lokal kontrol için gerekli olduğunu belirtmişlerdir. Çalışmamıza başlangıçta lokal ileri evre olan, evre düşümü sağlandıktan sonra modifiye radikal mastektomi uygulanan aksilla pozitif olgular dahil edilmiş olup SLN ve lenf nodülü haritalaması yapılmamıştır. Her ne kadar bazı çalışmalarda tam bir aksiller disseksiyonun gereksiz olduğu, önemli olanın aksillada lenf nodülü metastazının ispat edilmesi olduğu savunulsa da geniş aksiller disseksiyonun prognostik değerinin dışında sağkalım üzerine olumlu etkisi olduğu da bildirilmektedir. Diaconu ve ark. [6] yaptıkları bir çalışmada 5 yılda lokal ileri evre meme kanseri nedeniyle ameliyat ettikleri 31 olgunun 10'una 3 siklus neo-adjuvan kemoterapi verdiklerini, kalan 21 olguya kontrendikasyon nedeniyle neo-adjuvan kemoterapi vermediklerini, tüm olgulara tümör eksizyonu ve aksiller disseksiyon uyguladıklarını, tüm olgulara ameliyattan sonra venotonik flavonoid verdiklerini, sadece 2 olguya kemo-radyoterapi verdiklerini, 31 olgunun sadece 6'sında nüks geliştiğini, bunlarında 4'ünün kaybedildiğni, 2'sinin hala yaşadığını bildirmişlerdir. Olgu sayısı yetersiz olmakla birlikte neo-adjuvan ve adjuvan tedavilerden yardım almadan sadece cerrahi ile alınabilecek sonuçlar açısından ilginç bir çalışma olarak değerlendirilebilir. Patolojik lenf nodülü durumu da prognoz üzerinde etkilidir. Meriç ve ark. [7] kemoterapiden sonra patolojik lenf nodülü durumunun prognozu etkilediğini, beklenenin aksine ameliyat öncesi ve sonrası kemoterapi alan grubun sadece ameliyat sonrası kemoterapi alan gruba göre daha kötü prognoza sahip olduğunu belirtmişlerdir. Serimizde tüm olgular neoadjuvan ve adjuvan kemoterapi aldıklarından bu şekilde bir karşılaştırma yapılmamıştır. Aksiller lenf nodülü disseksiyonunun yeterli sayılabilmesi için histopatolojik çalışmada en az 10 adet lenf nodülünün tespit edilmesi gerekmektedir [3-4]. Bu çalışmada da 10 ve daha fazla sayıda lenf nodülü örneklenmiş olgular dahil edildi. Lokal ileri evre meme kanserlerinde tedaviden sonra lokal nükste (LN) bir diğer sorundur. Neoadjuvan kemoterapi, modifiye radikal mastektomi, adjuvan kemoterapi ve radyoterapi tedavisinden sonra LN ortaya çıkabilmektedir. Huang ve ark.[8] retrospektif olarak neoadjuvan kemoterapi, modifiye radikal mastektomi, adjuvan kemoterapi ve radyoterapi uygulanan 542 lokal ileri evre meme kanseri olgusunu LN açısından değerlendirdiklerini, ortalama 70 aylık takip sonucunda 5 yıllık LN oranını %9, 10 yıllık LN oranını %11 saptadıklarını, yaptıkları istatistiksel inceleme sonucunda sadece 5 faktörün bağımsız olarak LN etkilediğini, bunların cilt/meme başı tutulumu, supraklavikuler lenf nodülü tutulumu, tamoksifen kullanılmaması, ekstrakapsüler yayılım, ve östrojen reseptör negatifliği olduğunu, bu faktörlerden yalnız biri ya da hiçbiri pozitifken 10 yıllık LN oranının %4, ikisi pozitifken %8,3 ya da fazlası pozitifken %28 gibi anlamlı oranda yükseldiğini belirterek bu risk faktörleri bulunan olgularda alternatif tedavi yöntemlerinin araştırılması gerektiğini vurgulamışlardır. Bizim çalışmamızda bu faktörlerden östrojen reseptörü durumu incelenmiş ve negatiflik durumunun sağkalım üzerinde istatistiksel olarak olumsuz etki yaptığı tespit edilmiş olup lokal nüks üzerine etkisine bakılmamıştır. Metastatik aksiller lenf nodülleri açısından önemli bir nokta da metastatik lenf nodüllerinin örneklenen lenf nodüllerine olan oranıdır. Çalışmamızda tespit edilen 0,44 oranının üzerinde metastatik lenf nodülü olan 45 hastanın 35'i (%78) ilk 5 yıl içinde metastazları nedeniyle hayatını kaybetmişti. Yıldırım ve ark. [9] yaptıkları bir çalışmada, 2258 olgu içerisinden çalışmaya dahil ettikleri pozitif aksiller lenf nodülü bulunan evre II, IIIA ve IIIC'de yer alan 704 modifiye radikal mastektomi olgusunda tüm aksilla seviyelerinde ortalama aksiller lenf nodülü sayısını 20 (10-53), düzey I ve II'de ortalama 15 (10-42), yalnız düzey I'de ortalama 9 (0-39) olarak saptadıklarını, yaş, tümör büyüklüğü ve lenfovasküler invazyona ek olarak pozitif aksiller lenf nodülü sayısı ile pozitif lenf nodülü sayısının tüm çıkarılan lenf nodülü sayısına oranının uzak rekürrens açısından anlamlı olduğunu, sonuç olarak aksilla pozitif meme kanseri hastalarında, pozitif aksiller lenf nodülü oranının, pozitif aksiller lenf nodülü sayısından daha değerli olduğunu belirtmişlerdir. Aynı çalışmada düzey III lenf nodülü pozitifliğinin lokal ve uzak rekürrensi etkileyen prognostik faktör olmadığını vurgulamışlardır. Joslyn ve ark. [10] yaptıkları epidemiyolojik bir çalışmada 1988–2000 yılları arasında A.B.D.'de meme kanseri tanısı almış 257.157 olgu çıkarılan lenf nodülü sayısı, pozitif lenf nodülü sayısı, pozitif lenf nodülü sayısının çıkarılan lenf nodülü sayısına oranı, radyoterapi alması, cerrahi tipi, evre, yaş, ırk ve hormon reseptör durumuna göre değerlendirmişler, lenf disseksiyonu yapılanlarda ölüm riskinin yapılmayanlara göre daha az olduğunu, Evre 2A ve üzerindeki olgularda ölüm riskinin MN sayısı fazla olanlarla MN/N oranı yüksek bulunanlarda daha fazla olduğunu belirtmişlerdir. Benzer olarak serimizdede MN sayısı fazla olanlarla MN/N oranı yüksek bulunanlarda sağkalım olumsuz yönde etkilenmiştir Lokal ileri evre meme kanseri tedavisinde cerrahinin yerinin olup olmadığı da sık sık tartışmaya açılmaktadır. Favret ve ark. [11] yaptıkları 64 hastada 65 lokal ileri evre meme kanseri (26 olgu evre III-A (% 41), 35 olgu evre III-B (% 53), 4 olgu evre 4 (% 6) olgusuna neoadjuvan kemoterapi (CAF), cerrahiyle birlikte veya cerrahisiz radyoterapi ardından ek kemoterapi rejimi uyguladıklarını, kemoterapiye cevap ve hasta isteğine göre olguların 44'üne (%69) meme cerrahisi uygulamadıklarını, indüksiyon kemoterapisine cevabın %92 olduğunu, 51 aylık takipte %67,2 hastalıksız, % 12,5 lokal nüks, % 32,8 uzak metastazlı nüks görüldüğünü, 5 yıllık sağkalımın % 75, hastalıksız sağkalımın % 58, lokal kontrol oranının % 87,5 olduğunu bu bulgular ile indüksiyon kemoterapisine verilen cevaba göre cerrahinin tedaviye eklenmesinin gerekli görünmediğini bildirmişlerdir. Ancak serimizde evre III-B olgular ele alındığından evre düşümü yapılıp tedaviye cevap durumu değerlendirildikten sonra tüm olgulara modifiye radikal mastektomi uygulanmıştır. Gajdos ve ark.'da [12] yaptıkları bir çalışmada lokal ileri evre meme kanseri hastalarında prognoz üzerine etkili birçok etkeni araştırmışlar, sadece genç yaş ve aksiller lenf nodülü metastazının en önemli prognostik gösterge olduğunu saptadıklarını belirtmişlerdir. Çalışmamızda yaş prognoza etkili bulunmamışken, MN durumu etkili bulunmuştur. Beenken ve ark.[13] lokal ileri evre meme kanserinde kemoterapi(ve/veya hormonoterapi), cerrahi(radikal veya modifiye radikal mastektomi), adjuvan radyoterapi uyguladıkları hastalarda aksiller lenf nodülü tutulumu ve tümör boyutunun sağkalım ve lokal nüks üzerine etkilerini araştırdıklarını, tümör boyutunun lokal nüks ve sağkalıma etkisinin olmadığını ancak bizim çalışmamızla paralel olarak aksiller lenf nodülü tutulumu olduğunda lokal nüksün daha fazla, sağkalımın daha az olduğunu tespit ettiklerini bildirmişlerdir Kuerer ve ark. [14] lokal ileri evre meme kanserinde 4 kür neoadjuvan kemoterapi, cerrahi(segmental mastektomi aksiller diseksiyon veya modifiye radikal mastektomi), adjuvan kemoterapi ve radyoterapi uyguladıkları hastalarda neoadjuvan kemoterapiye tümör cevabı ve neoadjuvan kemoterapiden sonra rezidüel pozitif aksiller lenf nodülü sayısının hastalıksız sağkalım üzerinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde etkili olduğunu belirtmişlerdir. Sağkalım üzerinde etkili önemli faktörlerden biride ER durumudur [15-17]. ER pozitif olması meme kanseri için iyi prognostik kriterdir. Çalışmamızda ER % 35 pozitif bulunmuştur. Çalışmamızda da anlamlı bulunan diğer bir prognostik faktörde inflamatuar tip meme kanseridir [18-19]. İnflamatuar meme kanserinde kombine tedavi sonrasında literatürde ortalama sağkalım 25-56 ay ve 5 yıllık sağkalım % 35-50 olarak verilirken serimizde ortalama sağkalım 31,3 ± 3,74 ay idi ve 5 yıllık sağkalım yoktu [18]. Sonuç olarak aksiller lenf nodülü metastaz durumu, özellikle MN/N oranı, histopatolojik olarak inflamatuar tip, östrojen reseptör negatifliği halen kötü prognozun en önemli göstergelerindendir. Bu hasta grubu tedavi bittikten sonra yakından takip edilmeli ve gerektiğinde ek adjuvan tedavi planları veya alternatif tedavi seçenekleri araştırılmalıdır. Çalışmamızdan elde ettiğimiz bir başka çıkarımda 5 yıllık sağkalım sürelerinin düşük bulunmasıydı. Ancak AJCC meme kanseri sınıflamasında 1988'den 2002'ye kadar evre IIIC tanımlaması yoktu. Bu nedenle olgularımızı topladığımız 1996–2002 yılları arasında yapılan sınıflandırmada evre IIIC grubundaki hastalar IIIB grubunda kabul edilerek tedavi edildiğinden ve literatürdeki çalışmalarda lokal ileri evre sınıfına evre IIB ve IIIA grubuda dahil edildiğinden 5 yıllık sağkalımımız (% 38,7) literatüre göre düşük bulunmuştur [20].
