Özet
Günümüzde kolorektal kanser hastalarının yönetimine yansıyan klinik translasyonel araştırmaların sonuçları, antikor tedavisi ve tedaviye yanıtı belirleyen KRAS mutasyonunun saptanması ile sınırlı kalmaktadır. Ancak yakın gelecekte bu araştırmaların sonuçları ile yeni moleküler belirteçlerin klinik kullanıma girmesi beklenmektedir. Bu derlemede, kolorektal kanser gelişiminde rol oynayan genetik ve epigenetik risk faktörleri, moleküler tanısal ve prognostik belirteçler, moleküler hedefli tedaviler ve tedaviye yanıtın belirlenmesinde önemi olan umut vaat eden moleküller incelenecektir.
Giriş
Translasyonel araştırmalar, karsinogenezis evrelerinde gelişen hücre içi olayların anlaşılmasını sağlayan ve bu olayların sonuçlarının kanser hastalarının klinik yönetimine yansımasını temel alan çalışmalardır. Nitekim bu araştırmaların sonuçları günümüzde kolorektal kanserlerde de kişiselleştirilmiş tedaviler olarak yerlerini bulmaya başlamışlardır. Kolorektal kanser tedavisinde kliniğe yansıyan moleküller, tedaviye yol gösterici olarak mutasyonu saptanan KRAS onkojeni ile tedavi amaçlı kullanılan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR), Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) ve tirozin kinaz inhibitörlerine (Tyrosine Kinase Inhibitors - TKI) karşı geliştirilen antikorlardır[1-3]. KRAS mutasyonunun varlığı, EGFR’nü hedefleyen antikorlar setuksimab (Erbitux®) ve panitumumab (Vectibix®) kullanımı için belirteç olarak kabul edilmektedir[4] ve KRAS mutasyonu varlığında EGFR antikoru kullanımının bir anlamı kalmamaktadır. Böylelikle, EGFR antikoru tedavisi öncesi KRAS mutasyonunun belirlenmesi tedaviye dirençli grubun belirlenmesini olanaklı kılmaktadır. Translasyonel araştırmaların sonuçları sadece tedavi ile sınırlı değildir. Bu derlemede kolorektal karsinogenezis, kolorektal kanser riski, tanısı, prognozu, tedavisi ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde klinik önemi olan ve yakın gelecekte kolorektal kanserli hasta yönetiminde kararlarımızı etkileyeceğini düşündüğümüz moleküller gözden geçirilecektir. Kolorektal Karsinogenezisin Moleküler Mekanizması a. Adenom-Karsinom Ardışıklığı Kolorektal kanser, normal glandüler epitelin invaziv kansere değişim gösterdiği genetik ve epigenetik değişikliklerin birikimidir. Normal kolon epitelinin adenoma, invaziv kansere ve metastatik kansere dönüşümünü içeren basamaklar Vogelstein ve Fearon tarafından tanımlanmıştır (Şekil 1)[5]. Bu model ilk tanımlandığında tübüler ve tübülovillöz adenomların karsinoma ilerlediği bildirilmiş, daha sonra sesil serrated adenomlar ve klasik serrated adenomların da kansere dönüşüm potansiyeli içerdiği gösterilmiştir[6,7]. Bu polipler kansere dönüşüm için alternatif bir yol içermektedirler. Klasik ve sesil serrated poliplerin kansere dönüşümü, Mikrosatellit İnstabilitesi (Microsatellite Instability=MSI), CpG Adacıklarında Yoğun DNA Metilasyonu (Aberran DNA methylation at CpG Islands= CIMP) ve BRAF V600E mutasyonu ile, tübüler adenomatöz poliplerin kansere dönüşümü ise adenomatöz polipozis koli (Adenomatous Polyposis Coli = APC) gen inaktivasyonu ve kromozom instabilitesi (Chromosomal Instability = CIN) ile ilişkili olarak bulunmuştur (Tablo 1)[8]. b. Genomik ve Epigenomik İnstabilite ve Kromozomal Değişiklikler Kolorektal karsinogenezisde; CIN, MSI, CIMP, ve yaygın DNA hipometilasyonu olmak üzere dört tip genomik ve epigenomik instabilite tanımlanmıştır. Genomik ve epigenomik instabilite, kolorektal karsinogenezisin en önemli basamağıdır (Şekil 2)[9,10]. - Kromozomal İnstabilite. Kolorektal kanserlerin %85’inde en sık olarak gözlenen genomik instabilitedir ve CIN’in klonal farklılığını arttırarak kansere dönüşüme neden olduğu düşünülmektedir[11,12]. Yapılan çalışmalar CIN’in kolorektal kanserde kötü prognostik faktör olduğunu desteklemektedir[12,13]. - Mikrosatellit İnstabilite. Kolorektal kanserlerin %15’inde tek ya da çift nükleotidde MSI tespit edilmiştir[14]. MSI içeren tümörlerin CIN’li tümörlere göre prognozunun daha iyi olduğu bildirilmiştir[12,15]. MSI’nin kansere dönüşüm mekanizmasında, DNA Mismatch Repair (MMR) genlerinin aşırı metilasyon ya da somatik mutasyon ile inaktivasyonu rol oynamaktadır[16]. Lynch Sendromu’nda (Herediter Non-Polipozis Kolorektal Kanser = HNPCC) MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 gibi MMR genlerinde gelişen germline mutasyon sonucu MSI meydana gelirken, sporadik kolorektal kanserlerde MLH1 geninin aşırı metilasyonu ile MMR gen aktivasyonunun kaybı ile gelişen MSI oluşmaktadır (Tablo 2)[16,17]. BRAF V600E mutasyonu sporadik kolorektal kanser riski ile ilişkili iken, HNPCC hastalarında saptanmamıştır[18,19]. - CpG Adacık Hipermetilasyonu. Kolorektal kanserde bulunan bir diğer epigenetik değişiklik de CpG adacıkları içeren promotor gen bölgesinin hipermetilasyonu ve yaygın DNA hipometilasyonu ile ortaya çıkar ve mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte yapılan çalışmalar sporadik kolorektal kanser gelişiminde rol oynayan MSI ile CIMP arasındaki ilişkiyi desteklemektedir (Tablo 2)[20,21]. c. Hücre İçi Moleküller ve Gelişen Olaylar Kolorektal kanser patogenezinde genomik ve epigenomik instabilite kadar, hücre proliferasyonu, farklılaşması, apoptozis, immortalizasyon, anjiogenezis ve invazyon gibi karsinogenezisde kritik olayları düzenleyen çok özel genlerin mutasyonları ve bunun sonucu değişen sinyal yolakları da önemli yer tutar. Kolorektal kanserler için en iyi çalışılmış yolak Wnt-β Katenin sinyal yolağı, Transforme Edici Büyüme Faktörü-β (TGF)-β sinyali, Epidermal Büyüme Faktörü (EGF), Mitojenler ile Aktive Edilen Protein Kinaz (MAPK) ve Fosfatidil İnozitol 3-Kinaz (PI3K) yolaklarıdır[4,14]. Kolorektal karsinogenezisde gelişen hücre içi olaylar Tablo 3’de verilmiştir. - Wnt Sinyal Mekanizması. APC genindeki mutasyon kolorektal karsinogenezisin erken evrelerinde oluşmaktadır (Şekil 2)[5]. Klasik tübüler adenom gelişimi, CIN (+) kanserler ve familyal adenomatöz polipozis koli ile ilişkilidir[5,22,23]. APC proteini, Wnt sinyalini negatif olarak düzenlemektedir. APC genindeki mutasyon sonucu oluşan APC proteinin kaybı, nükleer β-kateninin stabilizasyonu ile Wnt sinyalinin sürekli aktivasyonu ile sonuçlanmaktadır. Β-katenin gen mutasyonu, adenomlarda ve invaziv kanserlerde sırasıyla %12.5 ve %1.4 oranlarında saptanmaktadır ve APC proteininin yıkımını inhibe etmektedir[24]. Bu sinyal yolağı ile ilgili yapılan araştırmalara rağmen APC, βkatenin ve Wnt sinyal mekanizmasına ait henüz klinik kullanıma yansıyan herhangi bir molekül bulunmamaktadır. - TGF- β Sinyal Mekanizması. TGF- β sinyali, kolorektal karsinogenezisde tümör süpressör sinyal olarak bilinmektedir[25]. TGF- βR2, kolorektal kanserli hastaların %30’unda saptanmıştır ve kolorektal karsinogenezisde ileri evre adenomdan kansere dönüşüm basamağında etkili olduğu düşünülmektedir[25]. TGF- β mutasyonu MSI içeren tümörlerde yaygındır (Şekil 2). MSI stabil olan tümörlerde %15 oranında tespit edilmiştir[26-28]. TGF- β yolağı ile ilişkili SMAD-4 molekülü kolorektal kanserli hastaların %50’den fazlasında saptanmıştır ve lenf nodu metastazı ile ilişkilidir[29]. TGF- β ve yolağı ile ilişkili günümüzde klinik kullanıma yansıyan bir uygulama yoktur. Ancak SMAD-4 molekülünün prognoz ve 5-florourasil’e (FU) yanıt ile ilişkili olduğunu bildiren çalışmalar vardır[30,31]. - 18qLOH. 18. Kromozomun uzun kolunda heterozigosite kaybı (18qLOH) kolorektal kanserli hastaların %70’inde saptanan ve en sık görülen sitogenetik değişikliktir[5,13]. Bu bölgede yer alan, kolorektal kanserde silinen bölge (Deleted in Colorectal Cancer = DCC) geni ve SMAD4 genlerinin karsinogenezisden sorumlu olduğu düşünülmektedir. TGF- β yolağında yer alan, SMAD2 ve SMAD7 mediyatörleri de bu bölgede yer almaktadır. Ancak, 18qLOH henüz klinik kullanımda kabul edilmemiştir. - TP53. P53 tümör supresör gen mutasyonu kolorektal kanserli hastaların yaklaşık %50’sinde oluşmaktadır ve adenomun kansere dönüşümünü başlatmaktadır (Şekil 2)[5]. APC geni gibi P53 geni de supresördür ancak kolorektal kanser açısından prediktif ya da prognostik bir anlamlılığı yoktur[13]. - Epidermal Büyüme Faktörü Sinyali. KRAS protoonkojeni , EGFR sinyalinin BRAF aracılıklı MAPK sinyal mekanizmasında yer alan bir moleküldür. Kolorektal kanserli hastaların %40’ında KRAS onkojeninin 12. ya da 13. kodonunda mutasyon saptanmıştır[32]. KRAS mutasyonu, adenom-karsinom ardışıklığında APC mutasyonundan sonra oluşmasına rağmen, erken karsinogenezisde önemlidir (Şekil 2)[5]. Primer ve metastatik kolorektal kanserli hastalar ile KRAS mutasyonu arasında doğru bir ilişki olduğu bildirilmiştir[33,34]. Kolorektal kanserlerin %10-15’inde BRAF V600E mutasyonu saptanmıştır[3]. KRAS ve BRAF mutasyonlarından herhangi birinin varlığı MAPK yolağının aktivasyonu ile tümörigenezisin başlaması için yeterlidir[35]. BRAF mutasyonu genellikle MSI içeren tümörlerde, CIMP (+) ve serrated tümörlerde sık olarak saptanmıştır[35,36]. Bu sonuçlar BRAF’ın kolorektal kanser taramalarında, tanısında ve prognozunda önemli olabileceğini desteklemektedir. - PI3K Sinyali. Kolorektal kanserli hastaların %32’sinde PI3KCA mutasyonu belirlenmiştir[37]. MSI içeren tümörlerin %30’unda ve CIN içeren tümörlerin %9 ‘unda PTEN mutasyonu tespit edilmiştir[38]. KRAS aktivasyonu yoluyla düzenlenen EGFR sinyali için bu yolun düzenleyicileri olan PTEN ve PI3KCA mutasyonunun belirleyici olması son derece mantıklıdır[39,40]. Kolorektal Kanser Riskinin Saptanmasında Moleküler Belirteçler Kolorektal adenomlarının ve kanserlerin erken saptanması açısından en güçlü ve kabul edilebilir moleküler belirteçler Familyal Adenomatöz Polipozis Koli (FAP) için APC ve BMPR1A genlerindeki germline mutasyonlar, HNPCC için ise MSI’dir (Tablo 2). HNPCC (Lynch) Sendromu’nun tanısında MMR genlerden MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2’deki germline mutasyonların saptanması önemlidir (Tablo 2)[41]. Bu genlerdeki mutasyonlar için birinci basamak tanı aracı immünohistokimyasal tetkiklerdir[42]. Sporadik kolorektal kanser riski ile spesifik gen polimorfizmleri arasındaki ilişki ülkemizde de birçok araştırmanın konusu olmuş, moleküler risk faktörleri belirlenmeye çalışılmıştır. Bu genlerden APC[43], Siklin Bağımlı Kinaz (CDKN1A)[44], Nitrik Oksit Sentetaz (NOS)[45], DNA Repair genlerinden APE1 ve HOGG1[46] ve PTEN[47] gen polimorfizmlerinin Türkiye’de sporadik kolorektal kanser gelişim riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Türkiye’deki sporadik kolorektal kanser riski ile ilişkili genetik polimorfizmlerin belirlenmesi için daha büyük çalışma gruplarını içeren çok merkezli araştırmalara ihtiyaç vardır. Kolorektal Kanser Tanısında Moleküler Belirteçler Kolonoskopi ve dışkıda gizli kan araştırması, kolorektal kanser taramalarında en yaygın kullanılan testlerdir[48]. Kolorektal kanserin moleküler patogenezisini anlamamız, kolorektal kanser tanısında da tarama amaçlı kullanılabilecek moleküller bulunabileceğini düşündürmüştür[49,50]. ABD’de, dışkıda ‘’metilasyona uğrayan vimentinin’’ saptanması kolorektal kanser taramalarında kullanılmaya başlanılmıştır[51,52]. Bu test, kolorektal kanser hastalarının %53-84’ünün dışkısında metile vimentinin bulunması esasına dayanmaktadır ve testin duyarlılığı %83, özgünlüğü %82 olarak bildirilmiştir (Tablo 4). HNPCC tanısında, BRAF, MSI ve MMR genlerinin mutasyonu ve FAP tanısında APC mutasyonu klinik önemi olan genlerdir (Tablo 4). Bu veriler, moleküler belirteçlerden oluşacak testlerin çok yakında klinik kullanıma gireceğinin habercisidir. Kolorektal Kanserde Prognostik Belirteçler a. Genomik İnstabilite. MSI içeren kolorektal kanserlerin, CIN içeren tümörlerden daha iyi prognoza sahip olduğu meta-analiz sonuçları olarak bildirilmiştir[12,15]. Bu sonuçlara göre, tümörlerin MSI (+) ve CIN (+) olmasının kabul edilebilir prognostik değerlerine rağmen, her iki belirteç de henüz klinik uygulamada rutin olarak kullanılmamaktadır. CALGB 9581-89803 çalışmasının sonuçlarına göre tümörün MMR mutasyonunun neden olduğu MSI içermesi, evre II-III kolorektal kanserli hastalarda prognostik bir belirteç olduğunu desteklemektedir[53]. b. 18qLOH Kaybı. Onyedi çalışmanın sonuçlarının incelendiği meta-analize göre, 18. kromozomun uzun kolundaki heterozigosite kaybı kolorektal kanserler için kötü prognostik faktör olarak gözükmektedir[13]. Ayrıca, 18q’daki heterozigosite kaybının, tümörün CIN içermesi ile doğru orantılı, MSI içermesi ile de ters orantılı bir ilişkide olduğu bildirilmiştir[14]. CALGB 9581-89803 çalışması sonuçlarına göre 18q LOH’nin evre II-III kolorektal kanserlerde prognostik bir değerinin olmadığını desteklemektedir[53]. c. EGFR Sinyali. KRAS, BRAFV600E ve PI3KCA mutasyonunun prognostik önemi yapılan çalışmalarda değerlendirilmiştir[54-59]. Özellikle BRAF’ın, genel sağkalım açısından prognostik önemi olduğu saptanmıştır[54,55]. Şu ana kadar yapılan en büyük çalışma grubuna sahip araştırmada, KRAS mutasyonunun genel sağkalım açısından kötü prognostik olduğu saptanmıştır[60]. KRAS mutasyonunun saptanması, setuksimab ve panitumumab kullanıma karar verilmesi açısından klinik kullanımına girmiştir. İleri evre ve metastatik kolorektal kanserli hastalarda, EGFR antikoru kullanımından önce KRAS mutasyonunun saptanması EGFR blokajı ile oluşturulacak hücre içi sinyalinin inhibisyonunu engelleyememektir. Bununla birlikte KRAS mutasyonu ancak tüm kolorektal kanserli hastaların %30’unda saptanmıştır[32] ve mutasyon olmayan hastalarda da EGFR antikoruna yanıt %15 ile sınırlıdır[61]. Kolorektal Kanserde Tedavi Yanıtının Belirlenmesinde Moleküler Belirteçler Kolorektal kanserin asıl tedavisi cerrahi ile olmakla birlikte, evre III ve IV kolorektal kanserlerde tıbbi tedavi ile de ilerleme kaydedilmiştir[62]. Genetik ve epigenetik olaylar ve bu mekanizmalarda rol alan moleküller ile gelişen kolorektal kanserin bireysel tedavisi de bu moleküllerin kullanılması esasına dayanmaktadır. Bu moleküllerin klinik uygulamalara yansıyan en güzel örneği setuksimab (Erbitux®) ve panitumumab (Vectibix®) ile tedavinin etkinliğini belirlemek için kullanılan KRAS’dir. Özellikle metastatik kolorektal kanserlerde EGFR’nü hedefleyen tedavilere yanıtın %15 ile sınırlı kalması KRAS ve BRAF, PI3K ve PTEN gibi umut vaat eden moleküllerin araştırılmasına yol açmıştır[61]. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi açısından üzerinde araştırma yapılan moleküller Tablo 5’te verilmiştir. a. KRAS. KRAS 12. ya da 13. kodonda mutasyon olan metastatik kolorektal kanserli hastaların EGFR’nü hedefleyen setuksimab ya da panitumumab tedavisine yanıt vermedikleri Faz III çalışmalar ile gösterilmiştir[63,64]. Metastatik kolorektal kanserlerde KRAS’ın mutant olmaması, anti-EGFR tedavi endikasyonu olarak Avrupa Sağlık Otoritesi (European Health Authority)[65], Amerikan Klinik Onkoloji Birliği[66] (American Society of Clinical Oncology = ASCO), ve Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı[67] (National Comprehensive Cancer Network = NCCN) tarafından kabul edilmiştir. Bütün bunlara rağmen KRAS normal olan hastaların ancak %30’u anti - EGFR antikoru ile tedaviye yanıt verebilmektedir[61]. Bu durum, tedavi etkinliğinin belirlenmesi için ilave belirteçlere gereksinim olduğunu desteklemekte ve bu yönde yapılan araştırmaların temelini oluşturmaktadır. b. BRAF. BRAF, KRAS/RAF/MAPK sinyalinde mediyatör olarak görev almaktadır. Bu konuda var olan sınırlı araştırmalardan birinin sonucunda, BRAF mutasyonu varlığında KRAS normal olsa bile, 11 hastanın hiçbirinin EGFR antikoruna yanıt vermediği, BRAF ve KRAS normal olduğunda da 68 hastadan 22’sinin (%32) EBFR antikoruna yanıt verebildiği bildirilmiştir[68]. Aynı şekilde, setuksimab ve irinotekan ile kombine tedavi alan hastalarda yapılan bir diğer çalışmada ise, BRAF mutasyonu olan 13 hastanın hiçbirinde tedaviye yanıt yok iken, BRAF normal olan 74 hastanın 24’ünde (%32) tedaviye yanıt oranları bildirilmiştir[69]. Diğer çalışmalar, BRAF’ın tedavinin değerlendirilmesinde güçlü bir moleküler belirteç olduğunu desteklememektedir[70,71]. Bununla birlikte, bu çalışmalarda BRAF mutasyonu tedaviden bağımsız kötü prognostik belirteç olarak bildirilmiştir. c. PI3K Sinyali. EGFR antikoru ile tedaviye yanıtın belirlenmesinde rolü olabilecek diğer moleküller arasında, başlıca PI3K yolağında PI3K mutasyonu ve bu yolakta effektör ve negatif düzenleyici olarak görev alan PTEN (protein fosfataz tensin analogu) protein kaybı bildirilmiştir (Tablo 4)[61]. Yapılan çalışmalarda, PI3KCA mutasyonu ve PTEN protein kaybının, setuksimab’a yanıtsızlık ile ilişkili olduğu bildirilmiştir[40,72-74]. KRAS ve BRAF mutasyonuna ek olarak PI3K mutasyonu ve PTEN kaybı birlikte değerlendirildiği zaman hastaların yaklaşık %70’inde setuksimab yanıtının önceden kestirilebileceği bildirilmiştir[61,74]. Bu konuda daha geniş çalışma grupları üzerinde daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmakla birlikte, yakın gelecekte KRAS mutasyon analizine ilaveten PI3K ve PTEN’in tedavinin belirlenmesinde klinik uygulamalara gireceği öngörülmektedir. d. EGFR Mutasyonu. EGFR hedefli tedavide başka bir molekülde EGFR’ın kendisidir. Tedaviye yanıtta EGFR ekspresyonunu değerlendiren erken çalışmalarda standart teknik eksikliği nedeniyle tedavi yanıt ilişkisi tam olarak bilinmemektedir[75]. EGFR katalitik bölgesinin mutasyonu kolorektal kanserlerde nadir olarak bildirilmiştir[3]. Tedavinin değerlendirilmesi açısından EGFR ekspresyonunun belirlenmesi klinik kullanımdan uzak gözükmektedir. e. MSI. 5-FU, MSI gösteren tümörlerde etkisiz kalmaktadır[76]. Ancak, MSI’den gelişen kolorektal kanserlerde 5-FU’e direnç evre ile ilişkili olarak bildirilmiştir[77,78]. Geniş hasta grubunu içeren prospektif randomize çalışmada, evre III MSI içeren kolorektal kanserli hastalarda irinotekan+5-FU tedavisine yanıtın 5-FU’e yanıttan daha iyi olduğu bildirilmiştir[53]. CALGB98303 çalışmasının sonucu olarak evre III hastalarda alt grup belirlemeden tüm hastalara irinotekan eklenmesinin 5-FU tedavisine bir üstünlüğü olmadığının bildirilmesi, MSI belirlenmesinin irinotekan tedavisine yanıtın bir belirteci olabileceğini desteklemektedir[79]. MSI’nin adjuvan tedavinin belirteci olarak klinik kullanıma girebilmesi için tekrarlanabilir çalışma sonuçlarına ve büyük hasta gruplarına ihtiyacımız vardır f. 18qLOH kaybı. 5-FU tedavisinde ortaya çıkan yan etkiler ile 18qLOH ilişkili olarak gözükmektedir[31,80]. Bu ilişki 18. kromozomun uzun kolunda yerleşmiş olan SMAD4 geninin kaybı ile bağlantılı gözükmektedir[30,31]. Yapılan klinik çalışmalar, MSI ve 18qLOH’un tedaviye etkinliğinin belirlenmesine katkıda bulunacaktır. g. Topoizomeraz I. İrinotekan, topoizomeraz I inhibitörüdür. Topoizomeraz I düzeylerininin irinotekana yanıtın belirleyici olması son derece mantıklıdır. Nitekim bu konuyu araştırmayı amaçlayan büyük çalışma gruplu randomize klinik çalışma, topoizomeraz I’in artan ekspresyonunun irinotekan’a yanıt ile ilişkili olduğunu göstermiştir[81]. Bu çalışmada, topoizomeraz I ekspresyonu düşük olan hastaların irinotekana yanıtının da olmadığı gösterilmiştir. Bu sonuçların klinik geçerliliği için büyük çalışma gruplarında tekrarlanabilir olan sonuçlara ihtiyaç vardır. h. Genetik polimorfizmler. Tedavi açısından timidilat sentaz[82] ve dihidropirimidin dehidrogenaz[83] gen polimorfizminin de 5-FU’e yanıtın belirlenmesinde önemli olduğunu desteklemekle birlikte henüz sonuçların klinik kullanım açısından geçerliliği yoktur[82,83]. Bunların dışında UDPglukronil transferaz-I enziminin A1 geni, irinotekanı detoksifiye eden enzim genidir ve bu enzim aktivitesinin azalmasıyla sonuçlanan genetik polimorfizmi doz bağımlı toksisite ile sonuçlanmaktadır[84,85].
Sonuç
Kolorektal kanser üzerine sürdürülen moleküler çalışmalar EGFR antikoru ve EGFR antikoruna yanıtın belirlenmesinde klinik kullanıma giren KRAS mutasyonunun saptanması ile sonuçlanmıştır. MSI ve BRAF mutasyonu, Lynch Sendromu’nda açık olarak rolü kanıtlanmış ve kabul edilmiş moleküllerdir. Multikinaz /BRAF inhibitörü sorafinib’in ve PI3K inhibitörlerin klinik kullanımda etkinliğini belirleyen çalışmalar hali hazırda sürdürülmektedir. Sorafinib, BRAF mutant hücrelerde anti-EGFR antikoruna yanıtı restore edebilmektedir ve tedavi açısından umut vaat eden bir molekül olarak gözükmektedir (86). PTEN kaybı ve PI3KCA mutasyonunun klinik geçerliliğini araştıran çalışmalar faz II çalışmalara geçmiştir (87). Kolorektal kanserin tedavisinde yıllar içinde ciddi ilerlemeler elde edilmiştir. Kolorektal kanser risk belirlenmesinde, kolorektal polip ve kanserin erken tanısında, prognoz belirlenmesinde, tedaviye yanıtın öngörülmesinde ise belirteç olabilecek moleküllerin araştırıldığı moleküler temelli çalışmaların, tedavideki başarıları daha da ileriye taşımaları hedeflenmektedir.
