Özet
Amaç: Lokal ileri ve/veya lenf düğümü tutulumu olan rektum kanseri nedeniyle uzun dönem neoadjuvan kemoradyoterapi (KRT) uygulanan hastalarda tümörün T ve N evresinde gerileme ve patolojik tam yanıt oranlarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 1993 – 2007 yıllarında tedavisi yapılmış lokal ileri (T3/T4) ya da lenf düğümü tutulumu olan (evre II-III) 126 rektum kanserli hastanın prospektif olarak toplanmış verileri değerlendirildi. Tüm hastalara eşzamanlı KRT uygulandı. Küratif amaçlı cerrahi rezeksiyon KRT bitiminden 4-8 hafta sonra yapıldı. Neoadjuvan KRT'ye yanıtın değerlendirmesi ameliyat öncesi evreleme ile patolojik evrenin karşılaştırılması ile yapıldı. Rezeksiyon materyalinde herhangi bir kanser hücresi gözlenmemesi (ypT0N0), patolojik tam yanıt (pTY) olarak değerlendirildi. Tümörün T ve N evresindeki gerileme (TG ve NG) kısmi yanıt (KY) olarak değerlendirildi. Bulgular: Serideki hastaların ortalama yaşı 57,9 idi. Olguların %40,5'i kadın, %59,5'i erkek idi. Tedavi öncesi yapılan radyolojik incelemelerde olguların 54 (%42,8)'ünde T3, 58 (%46)'inde T4 tümör saptandı; olguların 32 (%25,4)'sinde lenf düğümü metastazı izlenmezken (cN0), 94 olguda (%74,6) lenf düğümü metastazı saptandı (cN+). Tümörün yerleşim yeri olguların %61,1'inde alt rektum, %25,4'ünde orta rektum, %13,5'inde üst rektum idi. Sfinkter koruyucu cerrahi olguların %62,7'sinde uygulanabildi. Neoadjuvan KRT sonrası pTY (ypT0N0) olguların 13 (%10,3)'ünde izlendi. Serideki 63 (%63) olguda TG, 57 (%45,2) NG, 76 (%60,3) olguda KY izlendi. Neoadjuvan tedaviye yanıt ile tümör yerleşimi ve sfinkter koruyucu cerrahi uygulanabilirliği arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir (P>0.05). Sonuç: Neoadjuvan KRT uygulanan hastaların büyük bir kısmında tümörde boyut ve/veya evre gerilemesi sağlanabilmektedir. Evre gerilemesi, sfinkter koruyucu cerrahi uygulanabilirliğini arttırmamaktadır. Rezeke edilebilir rektum kanserlerinin primer tedavisi cerrahidir.
Giriş
Günümüzde lokal ileri (T3/T4) ve/veya lenf düğümü tutulumu olan rektum kanserli hastaların tedavisinde neoadjuvan kemoradyoterapi (KRT) tercih edilen yöntem haline gelmiştir. Neoadjuvan KRT ile lokal ileri rektum kanserlerinde tümör boyutunda küçülmeye bağlı küratif rezeksiyon ve sfinkter koruyucu cerrahi yapılabilirliğinin arttığı bildirilmiştir[1-4]. Total mezorektal eksizyona neoadjuvan tedavi eklenmesi ile daha düşük lokal nüks elde edilebileceği gösterilmiştir[5]. Neoadjuvan tedavi sonrasında olguları %8-20'sinde patolojik tam yanıt (pTY) sağlanabilmektedir[6,7]. Bu çalışmada, lokal ileri ve/veya lenf düğümü tutulumu olan rektum kanseri nedeniyle uzun dönem neoadjuvan KRT uygulanan hastalarda tümörün T ve N evresinde izlenen değişikliklerin ve patolojik tam yanıt oranlarının belirlenmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve Metod
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Kolorektal Cerrahi Biriminde 1993 – 2007 yıllarında tedavisi yapılmış lokal ileri ya da lenf düğümü metastazı olan 126 rektum kanserli hastanın verileri, prospektif olarak toplanmış arşivimizden çıkarılarak derlendi. Çalışmaya üst, orta ve alt rektum yerleşimli, lokal ileri (T3/T4) ve/veya lenf düğümü tutulumu olan (evre II-III) hastalar dahil edildi. Evre I ve evre IV hastalar, dış merkezde neoadjuvan tedavi uygulanmış ya da ameliyat olmuş hastalar çalışma dışı bırakıldı. Olguların tedavisi, multidisipliner olarak (Cerrahi, Patoloji, Radyasyon Onkolojisi, Tıbbi Onkoloji, Gastroenteroloji ve Radyoloji) Dokuz Eylül Kolon ve Rektum Kanser Grubu'nda (DEKRKG) tümörün yerleşimi, evresi, hastanın yaşı, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) performans durumu ve yandaş hastalıkları ile birlikte değerlendirilerek planlandı. Rektum anal verge'den itibaren 0 ve 15. cm'ler arasında kalan barsak segmenti olarak tanımlandı; anal girimden itibaren 0 ile 5. cm arasında olan kısım alt rektum, 6 ile 10. cm arasında olan kısım orta rektum, 11 ile 15. cm arasında olan kısım üst rektum olarak sınıflandırıldı. Tedavi planlaması sırasında serideki tüm olgulara genel fizik bakı, rektal tuşe, tam kan sayımı, kan biyokimyası, rijit rektosigmoidoskopi, kolonoskopi, tümör biyopsisi, torakoabdominoplevik bilgisayarlı tomografi (BT), endorektal “coil” ve/veya pelvik yüzeysel “phased-array” manyetik rezonans (MR) inceleme yapıldı. Neoadjuvan KRT: Tüm hastalara eşzamanlı KRT protokolü doğrultusunda radyoterapi (RT) ile birlikte santral damar yolundan (venöz “access” port) 5-FU, 225 mg/m2/gün (haftada 5 gün) sürekli infüzyon yöntemiyle uygulandı. Hastalar haftalık olarak fizik bakı, Karnofsky performans durumu, hematolojik ve biyokimyasal ölçümlerle değerlendirildi. Kemoterapi öncesi yapılan değerlendirmede kan tablosu (nötrofil sayısı>1500/mm3, trombosit sayısı>100.000/ mm3), böbrek (serum kreatinini< 1,5 x normalin üst sınırı) ve karaciğer (alkalen fosfataz<3 x normalin üst sınırı; bilürubin< 1,5 x normalin üst sınırı ve transaminazlar< 2 x normalin üst sınırı) fonksiyonları yeterli olan hastalara KT uygulandı. Olgular KT süresince toksisite yönünden Dünya Sağlık Örgütü toksisite derecelendirme ölçütlerine göre izlendi. Radyoterapi planlaması BT ile elde olunan 3 boyutlu anatomik verilere dayanarak, tümör dokusuna maksimum dozu verirken çevre normal dokuya olabilecek en düşük dozu verecek şekilde bilgisayar programı yardımıyla yapıldı. Tümör ve perirektal lenf düğümlerinden oluşan hedef alan sagittal eksende 5'er cm, koronal eksende 3'er cm ve aksiyal eksende 3'er cm güvenlik sınırı bırakılarak belirlendi. Ameliyat öncesi RT yüksek enerjili (6-23 MV) X ısınları kullanılarak dört alan foton tekniği ile toplam 45-50 Gy doz, 1,8-2 Gy'lik fraksiyonlar halinde, 20-25 günde uygulandı. Planlanan hedef alanın sınırları: ön-arka alanların lateral kenarları kemik pelvisi 2 cm güvenlikle geçecek şekilde; üst sınır sakral promontoriumun 1.5 cm üzerini; alt sınır tümörün 5 cm altındaki alanı (distal sınırı anal girimden 6 cm içeride olan tümörlerde anüs RT alanına dahil edildi); lateral alanlarda arka sınır tüm sakrumu, ön sınır T3 hastalıkta simfizis pubisin arkasından, T4 hastalıkta eksternal iliyak lenf düğümlerini de içererek simfizis pubisin önünden geçecek şekilde planlandı. Cerrahi: Küratif amaçlı cerrahi rezeksiyon KRT bitiminden 4-8 hafta sonra yapıldı. Alt ve orta rektum yerleşimli tümörlerde (total mezorektal eksizyon) TME ameliyatı yapıldı. Üst rektum yerleşimli tümörlerde mezorektum tümörün distal sınırının 5 cm altından bölündü. Tümörün çevre yapılara tutunduğu olgularda “en bloc” rezeksiyon yapıldı. Tüm olgulara inferior mezenterik arter yüksek bağlanması yapıldı. Ameliyat öncesi KRT alan ve sfinkter koruyucu girişim yapılan olguların tümüne saptırıcı ileostomi uygulandı. Tümörün 2 cm distaline inilemeyen ve sfinkter invazyonu olan olgularda abdominoperineal rezeksiyon (APR) tercih edildi. Histopatolojik inceleme: Cerrahi rezeksiyon materyalinin histopatolojik incelemesi Quirke ve ark.[8] tarafından tanımlanan prensipler çerçevesinde yapıldı. Tümörün patolojik evrelendirmesi American Joint Commite on Cancer (AJCC) TNM evreleme sistemine göre yapıldı. Neoadjuvan tedaviye yanıtın değerlendirilmesi: Neoadjuvan KRT'ye yanıtın değerlendirmesi ameliyat öncesi evreleme ile patolojik evrenin karşılaştırılması ile yapıldı. Rezeksiyon materyalinde herhangi bir kanser hücresi gözlenmemesi (ypT0N0), pTY olarak değerlendirildi. Tümörün T evresindeki gerileme (TG) ve N evresindeki gerileme (NG), kısmi yanıt (KY) olarak değerlendirildi. Şekil 1'de tanı anında MR ile yapılan evrelemede kT2N2 tümörü olan bir hastanın neoadjuvan KRT sonrasında yapılan MR incelemesinde rektum duvarındaki tümörün ve mezorektumdaki lenf düğümlerinin tamamen kaybolduğu görülmektedir. Aynı olgunun rezeksiyon sonrası yapılan makroskopik (Şekil 2) ve mikroskopik incelemelerinde tümörün tamamen kaybolduğu izlenmiştir (ypT0N0).
Sonuçlar
Hastaların demografik özellikleri ve uygulanan cerrahi: Serideki hastaların ortalama yaşı 57,9 (dağılım, 22-83) idi. Olguların 51 (%40,5)'i kadın, 75 (%59,5)'i erkek idi. Tedavi öncesi yapılan radyolojik incelemelerde olguların 14 (11,2%)' ünde T1, T2, 54 (%42,8)'ünde T3, 58 (%46)'inde T4 tümör saptandı; olguların 32 (%25,4)'sinde lenf düğümü metastazı izlenmezken (cN0), 94 olguda (%74,6) lenf düğümü metastazı saptandı (cN+). Tümörün yerleşim yeri olguların 77 (%61,1)'sinde alt rektum, 32 (%25,4)'sinde orta rektum, 17 (%13,5)'sinde üst rektum idi. Sfinkter koruyucu cerrahi olguların 79 (%62,7)'unda uygulanabildi. Hastaların klinik özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Tümör yanıtı: Neoadjuvan KRT sonrası pTY (ypT0N0) olguların 13 (%10,3)'ünde izlendi. Serideki 63 (%63) olguda T evresinde gerileme, 57 (%45,2) olguda N evresinde gerileme, 76 (%60,3) olguda T ve/veya N evresinde gerileme izlendi. Olguların 37 (%29,4)'sinde neoadjuvan KRT'ye histopatolojik yanıt izlenmezken bu olguların 9'unda T ve/veya N evresinde progresyon izlendi (Tablo 2). Tümör yerleşim yeri ile neoadjuvan tedaviye yanıt arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir (Tablo 3). Tümör yanıtı ve sfinkter koruyucu cerrahi: Neoadjuvan tedaviye yanıt izlenen 89 hastanın 62 (%69,7)'sinde, neoadjuvan tedaviye yanıt izlenmeyen 32 hastanın 17 (%53)'sinde sfinkter koruyucu cerrahi yapılabilmiştir (P>0.05) (Tablo 4). Alt rektum yerleşimli tümörü olan hastalarda neoadjuvan tedaviye yanıt (tam yanıt, TG/NG) %74 oranında izlendi. Alt rektum tümörlü hastalarda neoadjuvan tedaviye yanıt ve sfinkter koruyucu cerrahi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (P>0.05) (Tablo 5).
Tartışma
Günümüzde lokal ileri rektum kanserli hastaların tedavisinde temel basamak küratif cerrahi rezeksiyondur. Total mezorektal eksizyon tekniğini doğru ve yaygın uygulanması ile rektum kanserli hastalarda daha iyi onkolojik sonuçlar sağlanabilmektedir[9]. Cerrahi rezeksiyon sonrası lokal kontrol ve sağkalım sonuçlarının iyileştirilmesi için çalışmalar sürmektedir. Tedavi planlaması sırasında klinik evrelemenin doğru şekilde yapılması önem taşımaktadır. Bu amaçla günümüzde endorektal ultrasonografi (ERUS), pelvik MR, endorektal MR ile T ve N evresinde sırasıyla %85-90 ve %74-76 doğruluk oranlarına ulaşılabilmiştir[10]. Rezektabl rektum kanserlerinin tedavisinde preoperatif RT uygulanması ile lokal nüksün anlamlı derecede azaldığı pek çok prospektif randomize çalışma ile kanıtlanmıştır[11-14]. Bu çalışmalardan yalnızca birinde sağkalım avantajı gösterilmiştir[11]. Rezektabl rektum kanserlerinin tedavisinde preoperatif KRT ile de lokal kontrolün anlamlı olarak iyileştirildiği prospektif randomize çalışmalarla gösterilmiştir[4,14,15]. Bu çalışmaların hiçbirinde sağkalım avantajı bulunmamıştır[4,14,15]. Neoadjuvan KRT lokal ileri orta ve alt yerleşimli rektum kanserlerinde genel olarak kabul görmüş bir yöntem olmasına karşın üst rektum yerleşimli tümörler için tartışmalar sürmektedir. Preoperatif neoadjuvan KRT ile postoperatif adjuvan KRT'yi karşılaştıran prospektif, randomize Alman çalışmasında[4] üst rektum kanserlerine de neoadjuvan KRT uygulamış ve bu çalışmanın alt grup analizinde lokal nüks oranları üst ve orta rektum tümörlerinde benzer bulunmuştur. Yazarlar bu nedenle üst rektum tümörlerinde de preoperatif KRT kullanılması gerektiğine inandıklarını belirtmişlerdir.[4]. Kliniğimizde her olgu kolorektal kanser konseyinde tek tek görüşülmekte ve tedavi planı hastanın bireysel özelliklerine ve ilgili cerrahın tercihlerine göre belirlenmektedir. Genel olarak üst rektum yerleşimli T4 tümörlere neoadjuvan KRT verme eğilimi vardır. Bunun dışında konsey üyesi cerrahlardan biri (CT) üst rektum yerleşimli evre III kanseri olan hastalarda rutin olarak neoadjuvan KRT uygulanması eğilimimdedir. Seri üç cerrahın (MF, CT, SS) olgularından oluşmaktadır; bu nedenle sözü edilen yaklaşımlar seriye doğal olarak yansımıştır. Neoadjuvan tedavi sonrasında olguların %8-20'sinde pTY, %30-60'ınde ise kısmi yanıt (TG ve/veya NG) sağlanabilmektedir[5,6]. Serimizde olguların %10,3'ünde pTY, %60,3'ünde TG ve/veya NG izlenmiştir. Neoadjuvan KRT uygulanan serilerde histopatolojik tam yanıt izlenen hastalarda daha iyi lokal nüks ve sağkalım sonuçları bildirilmiştir[16,17]. Rektum kanseri olgularını sınıflandırırken unrezektabl ve rezektabl olanlar şeklinde yaklaşmak gelenekselleşmiştir. Unrezektabl rektum kanseri olguları tüm rektum kanserlerinin yaklaşık %5-10'unu oluşturur[18]. Rektal tuşede unrezektabl rektum kanseri fiske tümörler olarak tanımlanır. Bu tümörlerde MR'da rektal fasya tutulmuştur ya da rezeksiyon sonrası çevresel cerrahi sınır tutulum riskinin yüksektir. Unrezektabl rektum kanserinde preoperatif KRT'nin preoperatif RT'ye kıyasla lokal nüksü anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir (sırasıyla; %17 ve %44)[19]. Aynı çalışmada pTY oranı preoperatif KRT ile %12, preoperatif RT ile %4 olarak bildirilmiştir. Vestermark ve ark.[20] çalışmalarında preoperatif KRT'nin preoperatif RT'ye göre rezeksiyon şansını anlamlı olarak arttırdığını bulmuşlardır. Bu çalışmada pTY oranı neoadjuvan KRT ile %18, neoadjuvan RT ile %6 olarak saptanmıştır (P=0.002). Bu iki çalışmanın sonuçları bize rektum kanserinde ameliyat öncesinde tümörün unrezektabl olup olmadığının saptanmasının ve unrezektabl tümörlerde neoadjuvan tedavide KRT'nin kullanılması gerektiğini göstermektedir. Rezektabl rektum kanseri ameliyat öncesi MR ile değerlendirmede kolaylıkla rezeke edilebilecek tümörler (tümörün mezorektal fasyaya uzak ve çevresel sınır tutulumu riski olmayan) ya da sınırda rezektabl tümörler (mezorektal fasyaya yakın tümörler) olarak sınıflandırılabilir. Klinik olarak rezektabl olarak değerlendirilen rektum kanserlerinde cerrahi sonrası rezidü mikroskopik tümör hücrelerinin cerrahi rezeksiyon sınırlarının içinde ya da dışında (lenf düğümlerinde/uzak metastaz alanlarında) kalabildiği bilinmektedir. Bu nedenle rezektabl rektum kanseri olgularında lokal nüks ve sağkalım sonuçlarını iyileştirilmesi amacıyla neoadjuvan RT/KRT kullanılmaktadır. Sauer ve ark.[4] preoperatif KRT'nin sfinkter koruyucu cerrahi şansını arttırdığını bildirmişlerdir. Wong ve ark.[21] tarafından yapılan meta-analizde ise neoadjuvan tedaviye bağlı sfinkter koruyucu cerrahi yapılabilirliğinin artmadığı bildirilmiştir. Bujko ve ark.[22] tarafından yapılan sistematik derlemede neoadjuvan tedavi sonrası tümör küçülmesi ya da tam yanıtın sfinkter koruyucu cerrahi oranında istatistiksel olarak anlamlı artış sağlamadığı gösterilmiştir. Çalışmamızda KRT'ye yanıt ile sfinkter koruyucu rezeksiyon yapılması arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Sfinkter koruyucu cerrahi yapılabilirliği ile ilişkili en önemli etmenler cerrahi teknik, onkolojik prensiplerin uygulanabilirliği ve tümörün yerleşim yeridir. Neoadjuvan KRT sonrası tümörün boyutlarında küçülme olmasına karşın tümörün alt sınırı ile anal verge arasındaki uzaklık değişmeyebilir. Ayrıca birçok cerrah için distal cerrahi sınırın 1 cm'nin altında olması (sıklıkla önerilen 1-2 cm'dir) endişe verici bir onkolojik sonuçtur. Polonya çalışmasında[23] neoadjuvan RT/KRT uygulanan rektum kanserli hastaların yaklaşık %10'unda 5 mm'nin üzerinde (en fazla 18 mm) distal intramural yayılım olduğu gösterilmiştir. Benzer şekilde Bozzetti ve ark.[24] neoadjuvan RT uygulanan 59 hastayı içeren çalışmalarında olguların %20'sinde distal intramural yayılım olduğunu (ortalama 4.3 mm) bildirmişlerdir. Rektum kanserinde total mezorektal eksizyon tekniği lokal nüksün azaltılmasını sağlayarak bir köşe taşı oluşturmuştur[9]. Preoperatif RT/KRT'nin TME ile birlikte kullanımı lokal nüks sorunu açısından yeni fırsatlar sunmaktadır. Öte yandan RT'nin çeşitli yan etkileri söz konusudur. Neoadjuvan tedaviye tam yanıt veren hastalara nasıl yaklaşılacağı son yıllarda tartışma konusu olmaktadır. Bazı yazarlar seçilmiş olgularda cerrahi tedavi uygulamadan hastaları izleyebilmektedir[25], bazı yazarlar ise bu olgularda lokal eksizyon uygulamaktadırlar[26,27]. Preoperatif KRT sonrası yanıt alınan tümörlerde lokal eksizyon uygulayan bir çalışmada 74 hastanın %15'i neoadjuvan KRT sonrası lokal eksizyon için seçilmiş ve ortalama 55 ay izlemde lokal eksizyon sonrası lokal nüksün olmadığı (1 olguda uzak metastaz geliştiği) bildirilmiştir[26]. Kim ve ark.[27] çalışmalarında neoadjuvan KRT verilen 95 hastanın yanıt alınanlardan 26'sına (%27) lokal eksizyon uygulanmış (9'unda KY, 17'sinde TY), 24 aylık ortalama izlem süresinde 1 hastada lokal nüks geliştiği bildirilmiştir. Habr-Gama ve ark.[28] 118 T1-3 rektum kanseri olgusuna neoadjuvan KRT uygulamışlar, 36 olguda tam yanıt (fizik bakı, radyolojik değerlendirme ve biyopsi sonuçlarına dayanarak) elde etmişlerdir. Bu olguların 30'una cerrahi tedavi uygulanmamış ve ortalama 36 aylık izlem süresinde 28 (%93) olgunun hastalıksız sağ olduğu bildirilmiştir. Aynı yazar grubu 2004 yılında retrospektif bir incelemede preoperatif KRT'ye tam yanıt alınan ve cerrahi uygulanmayan olgularda 5 yıllık hastalıksız sağkalımı %92 ve 5 yıllık genel sağkalımı %100 olarak bildirilmişlerdir[25]. Bu seride neoadjuvan KRT sonrası tam yanıt alınan ve cerrahi uygulanan hastalarda 5 yıllık hastalıksız sağkalım %83 ve 5 yıllık genel sağkalım %88 olarak saptanmıştır. Bizim serimizde histopatolojik tam yanıt elde edilen hastalara cerrahi uygulanmıştır. Biz tam ya da kısmi yanıt alınan hastalarda cerrahi yaklaşımın değiştirilmesi ya da cerrahiden vazgeçilmesi gerektiğini düşünmüyoruz. Öncelikle fizik bakı/rektal tuşe, endoskopi/ biyopsi, ERUS, MR ve PET-BT tümör yanıtını belirlemede etkin yöntemler değildir. Bu yöntemlerle saptanan klinik tam yanıtın patolojik tam yanıt anlamına geldiğini söylemek günümüz koşullarında olanaksızdır[29-32]. İkinci olarak, tümörün rektum duvarından eradike edilmiş olmasının mezorektumda rezidü kanser olmadığı anlamına gelmediği çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir[33-35]. Son olarak da, neoadjuvan KRT'den sonra klinik olarak tam yanıt alındığı düşünülen ve cerrahi uygulanmadan izlenen hastalarda yüksek oranda lokal nüks olabileceği gösterilmiştir (izlemde olan 10 hastanın 8'inde lokal nüks gelişmiştir)[36]. Sonuç olarak neoadjuvan KRT uygulanan hastaların büyük bir kısmında tümörde boyut ve/veya evre gerilemesine yol açmaktadır. Postoperatif histopatolojik değerlendirmede olguların %8-20'sinde tümör hücresi saptanmamaktadır (patolojik tam yanıt). Ancak, var olan literatür incelendiğinde rektum kanserinin primer tedavisinin hala cerrahi olduğu, klinik tam yanıtın patolojik tam yanıt anlamına gelmediği ve klinik tam yanıt alınan olgularda da geleneksel cerrahi yaklaşımın geçerli olduğu anlaşılmaktadır.
