Özet

Amaç

Gastrointestinal stromal tümörlerin lokal etkileriyle immünsupresyonda rol oynadığı düşünülmektedir. İnflamasyonla ilişkili bazı kanserlerde tedavi öncesi nötrofil lenfosit oranındaki artış kötü prognozun göstergesi olarak kabul edilmektedir. Çalışmamızın amacı gastrointestinal stromal tümör hastalarında kan nötrofil lenfosit oranı ile hastalığın prognozunu değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntemler

Kliniğimizde primer gastrointestinal stromal tümör nedeniyle cerrahi uygulanan 78 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların operasyon öncesi periferik kandan bakılan nötrofil lenfosit oranları belirlendi. Nötrofil lenfosit oranı ile tümör riski ve prognoz arasındaki ilişki karşılaştırıldı. Verilerin değerlendirilmesinde Pearson korelasyon analizi ve ANOVA Welch testi kullanıldı.

Bulgular

Preoperatif nötrofil lenfosit oranındaki artış patolojik olarak yüksek riskli gastrointestinal stromal tümör gruplarında anlamlıydı (p<0,05). Preoperatif nötrofil lenfosit oranı yüksek olan hastaların sağkalımları düşüktü (r=-0,32, p=0,009). Ayrıca nötrofil lenfosit oranı artışı ile tümör mitotik aktivitesi artışı benzerdi (r=-0,364, p=0,025).

Sonuç

Gastrointestinal stromal tümörlerde preoperatif nötrofil lenfosit oranı yüksek riskli tümörlerin belirlenmesinde ve kötü prognozun göstergesi olarak kullanılabilecek bir parametredir.

Giriş

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) son dönemlerde tanımlanan gastrointestinal sistemin nadir görülen mezenkimal tümörlerindendir. Son iki dekatta GİST gelişimine yol açan önemli moleküler değişimler tanımlanmıştır (1, 2). Tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilatın tedaviye girmesiyle metastatik ve yüksek risk taşıyan GİST’lerde bile sağkalımın belirgin olarak arttığı gözlenmiştir (3-5). Blanke ve ark.’nın (6) yaptığı randomize faz III çalışmada GİST hastalarının %80’den fazlasının tirozin kinaz inhibitörlerinden fayda gördüğü ve metastatik GİST’lerin tanıdan sonraki medyan sağkalımının yaklaşık 5 yıl olduğu rapor edilmiştir (6). National Institute of Health (NIH) ve Armed Forces Institue of Pathology (AFIP) kriterlerine göre GİST’lerde tümör boyutu ve mitotik aktivite en güvenilir ve en yaygın kullanılan prognostik kriterlerdir.

Son yıllarda, çoğu kanser türünde sağkalım ve hastalığın progresyonunun belirlenmesinde kanserle ilişkili inflamasyonun önemi giderek belirgin hale gelmektedir (7, 8). Özellikle hastanın sistemik inflamasyon durumu prognozun belirlenmesini bağımsız olarak göstermektedir. Ancak bunun nedeni açık değildir. Sistemik inflamatuvar cevap, periferik kandaki beyaz küre miktarında değişmeler ve özellikle rölatif lenfositopeni ile birlikte gelişen nötrofili tablosuyla ilişkilidir (9). Bu sonuçlara dayanarak bazı kanserlerde nötrofil lenfosit oranının (NLO) kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir (10, 11). Sistemik inflamasyonun belirlenmesinde NLO, kullanılabilecek kolay ölçülebilen, tekrarlanabilen ve ucuz bir belirteçtir (12). Daha önce yapılan bazı çalışmalarda unrezektabl tümör nedeniyle imatinib tedavisi alan GİST hastalarında periferik kanda yüksek nötrofil değerleriyle tedaviye yanıt ve kötü prognoz arasında ilişki olduğu tespit edilmiştir (13, 14).

Bu çalışmamızın amacı primer GİST hastalarında preoperatif periferik kandaki NLO ile hastalığın prognozu arasındaki ilişkinin araştırılmasıdır.

Materyal ve Metod

Hastalar

Çalışma öncesi Necmettin Erbakan Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 2012-69 numaralı etik kurul onayı alındı. Ocak 2006-Haziran 2012 tarihleri arasında Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Kliniği’nde ameliyat edilen ve patolojik tanısı GİST olarak raporlanan 78 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Tüm hastaların preoperatif değerlendirilmesinde periferik kandan rutin tam kan sayımı, biyokimya parametreleri, koagülasyon ölçümleri ve patolojik verileri tarandı. Acil nedenlerle ameliyat edilen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların yaşı, cinsiyeti, uygulanan cerrahi girişimin türü, patolojisi, immünohistokimyasal özelliği, takip süreleri ile NLO oranları arasındaki ilişki değerlendirildi.

Periferik Kan Ölçümleri

Preoperatif periferik kan ölçümlerinde hastanın cerrahi öncesi bakılan son kan sayımları değerlendirmeye alındı. Kan alındığı zamanlarda hastada lökositoz yapacak diğer nedenlerin olmamasına dikkat edildi. Kan NLO değerleri kan nötrofil sayısının (nötrofil sayısı/µL) lenfosit sayısına (lenfosit sayısı/µL) bölünmesiyle hesaplandı. Hastaların prognozu ile NLO arasında korelasyon olup olmadığı analiz edildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz SPSS 16.0 (Statistical Package for the Social Sciences Inc., Chicago, IL, ABD) programı ile yapıldı. İkili korelasyonlar Pearson korelasyon analiziyle değerlendirildi. Gruplar arası farkların karşılaştırılmasında ANOVA Welch testi kullanıldı. Veriler risk oranı ve %95 güven aralığı ile gösterildi. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Sonuçlar

Demografik Veriler

Hastaların 41’i kadın, 37’si erkek olup yaş ortalaması 68,8 (31-83) idi. Tümörlerin 35’inin mide, 20’sinin ince barsak, 11’inin retroperitoneal, 5’inin kolon, 2’sinin rektum, 2’sinin özofagus, ve 1’er tanesinin duodenum, sürrenal ve apendiks kaynaklı olduğu görüldü (Tablo 1). Cerrahi girişim olarak 69 hastaya küratif işlem yapılırken 9 hasta laparotomi esnasında inoperabl olarak kabul edildi. İnoperabl hastaların 3’ünde mide, 3’ünde ince barsak ve 3’ünde retroperitoneal kaynaklı tümör olduğu görüldü. İnoperabilite kriteri olarak, multipl karaciğer metastazı ve peritonitis karsinomatoza dikkate alındı. Bu hastalara kemoterapi başlandı.

Tümörlerin 50 büyük büyütme alanı içerisindeki mitoz sayıları incelendiğinde mitotik aktivite olarak 33’ünde ≤5, 18’inde 6-10 arası ve 27’sinde ≥10 olarak tespit edildi. Bu veriler ışığında çok düşük risk grubunda 7, düşük risk grubunda 11, orta derece risk grubunda 18 ve yüksek risk grubunda 42 olgu tespit edildi.

Hastaların ortalama takip süresi 40 ay (120-6 ay) idi. Sekiz hastada nüks tespit edildi. Bu hastaların 6’sı tekrar ameliyat edildi. Ameliyat edilen hastaların 4’ünde kür elde edilirken 2 hasta inoperabl olarak değerlendirildi ve kemoterapiye alındı. Nüks tespit edilen 2 hasta metastatik olduğu için ameliyat edilmeden kemoterapiye devam edildi. On dört hastaya ortalama 1 yıllık takip sonrası ulaşılamadı.

Prognostik Kriterler ve NLO Median NLO 3,5 (0,9-32,5) idi. Patolojik risk gruplarına göre NLO kıyaslandığında risk grubu artışına göre NLO düzeyinde anlamlı artış belirlendi (p<0,02). Pearson korelasyon analizine göre NLO artışı ile hastaların takip süresinde azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (r=-0,32 ve p=0,009, Şekil 1a). Benzer şekilde mitotik aktivite artışı ile NLO artışı arasında da anlamlı ilişki mevcuttu (r=-0,364 ve p=0,025, Şekil 1b). Buna karşılık NLO artışı ile tümör çapı ve nüks arasında ilişki bulunamadı (p=0,189, r=0,202).

Tartışma

Gastrointestinal stromal tümörler gastrointestinal sistemin nadir görülen mezenkimal neoplazmlarıdır. Son dönemlerde GİST’lerin biyolojisi ve patogenezindeki gelişmeler ışığında yapılan hedefe yönelik tedavilerle dramatik sonuçlar alınmaktadır. Günümüzde GİST için herhangi bir evreleme sistemi bulunmamaktadır. Patologlar tümör boyutu ve mitotik indeksin en yararlı malignite göstergeleri olduğunu düşünmektedirler. Halen tümör boyutu ve NIH tümör risk kategorisi bağımsız prognostik kriterler olarak kullanılmaktadır.

Gastrointestinal stromal tümörler radyoterapi ve kemoterapiye dirençli olduğu için tirozin kinaz inhibitörlerinin keşfine kadar metastatik olan ya da cerrahi olarak çıkarılamayan tümörler için efektif bir tedavi yöntemi yoktu (15). Günümüzde rekürren ya da metastatik GİST tedavisinde ilk tercih hedefe yönelik tedavidir (imatinib). Bu hastaların %50’sinde tedaviye yanıt vardır ve yaklaşık %75-85’inde de en azından ilerleme durur (16). İmatinib direnci olan vakalarda multipl tirozin kinaz inhibitörü sunitinib kullanılmaktadır (17). Olgularımızdan inoperabl ve AFIP kriterlerine göre yüksek riskli hastalara hedefe yönelik tedavi başlandı. Anrezektabl kitlesi olan 6 olguda, 12 ay imatinib 400 mg/gün tedavisi ile parsiyel remisyon gözlendi. Evre gerilemesi sonrası reoperasyonda kürabl cerrahi uygulandı. Üç olgunun tedavisi devam etmektedir.

Gastrointestinal stromal tümörlerin doğal seyrinde immün cevabın rolü giderek belirginleşmektedir. İnflamasyon tümör içerisinde bağışıklık hücrelerinin varlığı anlamına gelir; bu da klinik olarak kötü prognozla ilişkilidir. Nitekim Balachandran ve ark. GİST’lerde intratümöral T hücre immün cevabının uyarıldığını göstermiştir (14). Bununla birlikte CD4/CD8 oranı rölatif olarak bozulur ve immünsupresif bir enzim olan indoleamine 2,3-dioksigenaz enzimi tümör hücrelerini baskılar. T hücre fonksiyonlarının bozulmasına bağlı gelişen genel immün yanıttaki yetersizlik tümör spesifik yanıtı da azaltabilir. Bu mekanizma imatinib tedavisinde duyarlılık açısından önemlidir. Diğer bir mekanizma ise inflamasyon hücrelerinin hem anjiogenezisi ve tümör hücrelerinin büyümesini uyarması hem de saldığı mediatörler sayesinde metastaz gelişimini indüklemesidir (18).

Gastrointestinal stromal tümörlerde prognozun operasyon öncesi bilinmesi sadece klinisyenlerin postoperatif sağkalımı öğrenmesi değil aynı zamanda adjuvan tedavinin belirlenmesi açısından da önemlidir. Günümüzde adjuvan imatinib tedavisi NIH kriterlerine göre yüksek riskli hastalara verilmektedir. Seçilen 3 risk faktörü, tümör boyutu, tümörün yeri, mitotik indeksi yüksek olan hastalar yüksek nüks oranlarına sahip hastalardır ve adjuvan tedaviden büyük fayda görebilirler (19). Ancak bu kriterler postoperatif dönemde patoloji tarafından belirlenmektedir. Metastatik olmayan GİST’lerde preoperatif dönemde tümörün karakteri açısından klinisyenleri bilgilendirecek parametreler sınırlıdır. Özellikle cerrahi öncesi tümör karakteri hakkında AFIP ve NIH kriterlerine göre sadece tümör boyutuna göre yorum yapabiliriz. Çalışmamızda preoperatif dönemde GİST’lerde tümör karakterini belirlemede hem etkin hem de kolay bakılabilen yeni bir kriter tespit etmeyi amaçladık. Bu sayede cerrahların operasyon öncesi tümörün davranışı hakkında bilgi sahibi olarak hastanın tedavi planını belirlemeye yardımcı olabileceğini düşündük.

Sistemik inflamatuvar yanıtın hematolojik belirteçlerinden biri olan NLO son zamanlarda birçok alanda hem inflamasyonun göstergesi olarak hem de çeşitli kanser tiplerinde sağkalımı belirlemede güvenli olarak kullanılmaktadır. Öztürk ve ark. akut koroner sendromlu genç hastalarda NLO’nun önemli oranda yükseldiğini rapor etmişlerdir (20). Kapçı ve ark. (21) ve Kahramanca ve ark.’nın (22) yaptıkları çalışmalarda akut apandisit tanısında NLO artışının önemi vurgulanmaktadır. Çeşitli tümörlerde de tedavi öncesi NLO’nun prognostik önemi çok sayıda çalışmada araştırılmıştır (Tablo 2) (23-31). Sistemik inflamasyon reaksiyonunun varlığı çeşitli kanser türlerinde kötü prognostik belirteç olarak kullanılmaktadır (27, 30). Çalışmamızda da GİST’lerde preoperatif NLO’nun hem mitotik aktivitenin hem de patolojik tümör riskinin güçlü belirleyicisi olduğunu tespit ettik. Ayrıca artmış NLO’nun kötü prognozla ilişkili olduğunu belirledik. Bu durum preoperatif kolay bakılan ve ucuz bir yöntem olan NLO değerinin GİST’lerde prognozu belirlemede bağımsız bir belirteç olarak kullanılabileceğini göstermektedir.

Sonuç

Gastrointestinal stromal tümörlerde preoperatif bakılan NLO hem tümör riski hakkında bilgi veren hem de prognozu belirlemeye yardımcı olan ucuz, kolay bakılabilen ve güvenli bir prognostik faktör olarak kullanılabilir.